Inductie versus adjuvans Gemcitabine/Cisplatine bij lokaal gevorderd niet-gemetastaseerd nasofarynxcarcinoom

Achtergrond

Nasofarynxcarcinoom (NPC) is een van de kankers die een aanzienlijke geografische prevalentievariatie vertoont. Wereldwijd waren er in 2018 130.000 nieuwe gevallen. Als niet-endemische regio werden in hetzelfde jaar slechts 35 nieuwe gevallen vastgesteld in Koeweit. Niettemin is het goed voor 1,3% van de kankergerelateerde sterfte in Koeweit.

Radicale radiotherapie (RT) is al tientallen jaren de belangrijkste behandeling van NPC. Een hoog genezingspercentage kan worden bereikt voor patiënten met een vroeg stadium. De doorbraak in de behandeling van NPC kwam met de intergroepsstudie 009 die een significant verbeterde progressievrije overleving aantoonde door toevoeging van chemotherapie (CTH) aan de bestraling.

In vergelijking met RT alleen, liet gelijktijdige chemoradiatie (CRT) een significante verbetering zien in de 10-jaars totale overleving en progressievrije overleving in meta-analyse van nasofarynxcarcinoom (MAC-NPC) samenwerkingsgroep. Toevoeging van systemische therapie aan gelijktijdige CRT was de voorgestelde oplossing voor mislukte behandelingen; of in de inductie (ICT) of adjuvante (ACT) instellingen. ICT of ACT in NPC blijft echter controversieel; grotendeels te wijten aan inconsistente resultaten van verschillende prospectieve gerandomiseerde onderzoeken.

De bovengenoemde MAC-NPC-groep beoordeelde zes klinische onderzoeken waarin CRT gevolgd door ACT werd vergeleken met alleen RT (toegediend zonder gelijktijdige of adjuvante chemotherapie). Totale overleving (OS) was significant verbeterd in vergelijking met RT alleen (10-jaars totale overleving 57% versus 43,1%, HR 0,65, 95% BI 0,56-0,76), evenals 10-jaars progressievrije overleving; PFS (53,2% versus 38,5%).

Dit was echter niet consistent in endemische gebieden met een hoge prevalentie van het Epstein-Barr-virus (EBV); waarvan bekend is dat het NPC veroorzaakt. Chen et al rapporteerden in een Chinese fase III-studie 508 patiënten met gevorderde NPC gerandomiseerd naar ACT (cisplatine plus fluorouracil) versus observatie na CRT met wekelijks cisplatine. Er was geen verbetering in het vijfjaars storingsvrije percentage met ACT in vergelijking met CRT alleen (vijfjaarspercentage 75% versus 71%, HR 0,88, 95% CI 0,64-1,22) Later, vanuit dezelfde endemische regio, voerde de Sun Yat-sen-universiteit een multicenter fase III klinische studie uit waarin 480 patiënten, stadium III tot IVB, klier-positieve NPC willekeurig werden toegewezen aan ICT, gevolgd door CRT versus alleen CRT. Deze studie toonde een verbetering van de recidiefvrije overleving (RFS) en RFS op afstand.

Een andere reden voor terughoudendheid om ICT of ACT toe te passen bij de behandeling van gevorderde NPC, is de morbiditeit van de huidige chemotherapieregimes. Het hoge toxiciteitsprofiel van sommige van deze regimes was het echte obstakel voor het gebruik ervan. In eerdere studies was de ruggengraat voor adjuvante of inductiechemotherapie bij NPC platina en 5-fluoruracil, met of zonder taxaan. Dit regime werd slecht verdragen, in veel onderzoeken kon slechts 40-60% van de patiënten hun vooraf geplande behandelingskuur afmaken.

Onlangs vergeleken Zhang en zijn groep in een multicenter gerandomiseerde studie gemcitabine en cisplatine als ICT plus CRT met alleen CRT. De 3-jarige RFS was 85,3% in de inductiegroep en 76,5% in de standaardtherapiegroep (HR 0,51; 95% BI, 0,34 tot 0,77; P=0,001). De totale overleving na 3 jaar was respectievelijk 94,6% en 90,3% (HR 0,43; 95%-BI 0,24 tot 0,77). Belangrijker is dat 96,7% van de experimentele arm 3 ICT-cycli voltooide.

In opdracht van de Nasopharyngeal Cancer Portal Group of Investigators beoordeelden Bossi-collega's uit Europa, Koeweit, Jordanië, Turkije en de VS de impact van de behandelingsintensiteit binnen een groot retrospectief multicenter cohort, nasofaryngeale kanker in niet-endemische gebieden. Onze groep deelde in deze gepoolde analyse en de gegevens toonden een hoger percentage overlijdens en recidief met niet-intensieve behandeling (gedefinieerd als geen "toegevoegde" systemische behandeling aan CRT).

Lopende fase 3-onderzoeken waarin ICT of ACT in NPC wordt onderzocht:

Er lopen meerdere fase 3-onderzoeken om de ICT- of ACT-benadering te verfijnen. Sun Yat-sen University voert een studie uit waarin TPF wordt vergeleken met PF als ICT-regime in stadium IVa-b NPC (NCT02940925). Ze onderzoeken ook het effect van een drievoudige combinatie van ICT, CRT en ACT in NPC met een hoog risico (NCT02621970). Een andere vergelijking tussen inductie TPF versus adjuvante PF is rekrutering (NCT03306121). Fudan University ook uit China onderzoekt onderhoud gemcitabine na radicale behandeling bij N3-ziekte (NCT03403829). Jiangxi Provincial Cancer Hospital test waarbij neoadjuvante en adjuvante PD-1-remmer aan ICT-CRT wordt toegevoegd (NCT04557020) Een andere veelbelovende strategie om de verre mislukkingen in lokaal geavanceerde NPC te beheersen, is het gebruik van immunotherapie in de primaire behandeling. Er zijn veel lopende onderzoeken naar deze strategie, voornamelijk in China. De validiteit in endemische versus niet-endemische regio's moet echter met de nodige voorzichtigheid worden genomen.

Doel van de studie In ons voorstel proberen we de werkzaamheid en verdraagbaarheid van ICT gevolgd door CRT te vergelijken met CRT gevolgd door ACT in lokaal geavanceerde NPC