Induzione versus adiuvante gemcitabina/cisplatino nel carcinoma rinofaringeo non metastatico localmente avanzato

Sfondo

Il carcinoma nasofaringeo (NPC) è uno dei tumori che mostra una significativa variazione di prevalenza geografica. In tutto il mondo, nel 2018 ci sono stati 130.000 nuovi casi. Essendo una regione non endemica, nello stesso anno in Kuwait sono stati diagnosticati solo 35 nuovi casi. Tuttavia, rappresenta l'1,3% della mortalità correlata al cancro in Kuwait.

La radioterapia radicale (RT) è da decenni il trattamento principale dell'NPC. Un alto tasso di guarigione può essere raggiunto per i pazienti con stadio iniziale. La svolta nella gestione dell'NPC è arrivata con lo studio intergruppo 009 che ha mostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da progressione con l'aggiunta della chemioterapia (CTH) alle radiazioni.

Rispetto alla sola RT, la chemioradioterapia concomitante (CRT) ha mostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza globale a 10 anni e della sopravvivenza libera da progressione nella meta-analisi del gruppo collaborativo del carcinoma nasofaringeo (MAC-NPC). L'aggiunta della terapia sistemica alla CRT concomitante è stata la soluzione proposta ai fallimenti terapeutici; se nelle impostazioni di induzione (ICT) o adiuvante (ACT). Tuttavia, l'ICT o l'ACT in NPC rimane controverso; in gran parte a causa di risultati incoerenti di diversi studi prospettici randomizzati.

Il suddetto gruppo MAC-NPC ha esaminato sei studi clinici in cui la CRT seguita da ACT è stata confrontata con la sola RT (somministrata senza chemioterapia concomitante o adiuvante). La sopravvivenza globale (OS) è stata significativamente migliorata rispetto alla sola RT (sopravvivenza globale a 10 anni 57% contro 43,1%, HR 0,65, IC 95% 0,56-0,76), così come la sopravvivenza libera da progressione a 10 anni; PFS (53,2% contro 38,5%).

Tuttavia, questo non era coerente nelle aree endemiche con un'elevata prevalenza del virus Epstein-Barr (EBV); che è noto causale per NPC. Chen et al hanno riportato in uno studio cinese di fase III 508 pazienti con NPC avanzato randomizzati ad ACT (cisplatino più fluorouracile) rispetto all'osservazione dopo CRT con cisplatino settimanale. Non c'è stato alcun miglioramento nel tasso senza fallimento a cinque anni con ACT rispetto alla sola CRT (tasso a cinque anni 75% contro 71%, HR 0,88, IC 95% 0,64-1,22) Successivamente, dalla stessa regione endemica, l'università Sun Yat-sen ha condotto uno studio clinico multicentrico di fase III in cui 480 pazienti, dallo stadio III all'IVB, NPC con linfonodi positivi sono stati assegnati in modo casuale all'ICT seguita da CRT rispetto alla sola CRT. Questo studio ha mostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da recidiva (RFS) e della RFS a distanza.

Un altro motivo per la riluttanza ad adottare ICT o ACT nella gestione del NPC avanzato, è la morbilità degli attuali regimi chemioterapici. L'elevato profilo di tossicità di alcuni di questi regimi è stato il vero ostacolo al loro utilizzo. In studi precedenti, la spina dorsale per la chemioterapia adiuvante o di induzione in NPC è stata il platino e il 5-fluoruracile, con o senza un taxano. Questo regime è stato scarsamente tollerato, con solo il 40-60% dei pazienti che hanno potuto completare il ciclo di trattamento pianificato in molti studi.

Recentemente, in uno studio randomizzato multicentrico, Zhang e il suo gruppo hanno confrontato gemcitabina e cisplatino come ICT più CRT con CRT da solo. La RFS a 3 anni è stata dell'85,3% nel gruppo di induzione e del 76,5% nel gruppo di terapia standard (HR 0,51; 95% CI, da 0,34 a 0,77; P=0,001). La sopravvivenza globale a 3 anni è stata rispettivamente del 94,6% e del 90,3% (HR 0,43; 95% CI, da 0,24 a 0,77). Ciò che è più importante è che il 96,7% del braccio sperimentale ha completato 3 cicli di TIC.

Per conto del gruppo di ricercatori del Portale del Cancro Nasofaringeo, i colleghi di Bossi provenienti da Europa, Kuwait, Giordania, Turchia e Stati Uniti, hanno valutato l'impatto dell'intensità del trattamento all'interno di un'ampia coorte multicentrica retrospettiva, cancro nasofaringeo in aree non endemiche. Il nostro gruppo ha condiviso questa analisi aggregata e i dati hanno mostrato un più alto tasso di morte e recidiva con il trattamento non intensivo (definito come nessun trattamento sistemico "aggiunto" alla CRT).

Prove di Fase 3 in corso che esplorano ICT o ACT in NPC:

Sono in corso molteplici studi di fase 3 per perfezionare l'approccio ICT o ACT. La Sun Yat-sen University sta conducendo uno studio che confronta TPF con PF come regime ICT nella fase IVa-b NPC (NCT02940925). Esplorano anche l'effetto della tripla combinazione di ICT, CRT e ACT in NPC ad alto rischio (NCT02621970). Un altro confronto tra TPF di induzione e PF adiuvante è il reclutamento (NCT03306121). Fudan University anche dalla Cina che esplora la gemcitabina di mantenimento dopo il trattamento radicale nella malattia N3 (NCT03403829). Test del Jiangxi Provincial Cancer Hospital che aggiungono inibitore PD-1 neoadiuvante e adiuvante a ICT-CRT (NCT04557020) Un'altra strategia promettente per controllare i fallimenti a distanza nell'NPC localmente avanzato è l'impiego dell'immunoterapia nel trattamento primario. Ci sono molte prove in corso che esplorano questa strategia, principalmente in Cina. Tuttavia, la validità nelle regioni endemiche rispetto a quelle non endemiche dovrebbe essere presa con cautela.

Scopo dello studio Nella nostra proposta stiamo cercando di confrontare l'efficacia e la tollerabilità di ICT seguita da CRT con CRT seguita da ACT in NPC localmente avanzato