Induksjon versus adjuvant gemcitabin/cisplatin ved lokalt avansert ikke-metastatisk nasofaryngealt karsinom

Bakgrunn

Nasofaryngealt karsinom (NPC) er en av kreftformene som viser betydelig geografisk prevalensvariasjon. På verdensbasis var det 130 000 nye tilfeller i 2018. Som en ikke-endemisk region ble bare 35 nye tilfeller diagnostisert i Kuwait samme år. Likevel står det for 1,3 % av kreftrelatert dødelighet i Kuwait.

Radikal strålebehandling (RT) er hovedbehandlingen av NPC i flere tiår. En høy helbredelsesrate kan oppnås for pasienter med tidlig stadium. Gjennombruddet i håndteringen av NPC kom med intergruppestudien 009 som viste signifikant forbedret progresjonsfri overlevelse med tillegg av kjemoterapi (CTH) til strålingen.

Sammenlignet med RT alene, viste samtidig kjemoradiasjon (CRT) signifikant forbedring i 10-års total overlevelse og progresjonsfri overlevelse i metaanalyse av nasofaryngealt karsinom (MAC-NPC) samarbeidsgruppe. Tillegg av systemisk terapi til samtidig CRT var den foreslåtte løsningen på behandlingssvikt; enten i induksjon (IKT) eller adjuvant (ACT) innstillinger. Imidlertid er IKT eller ACT i NPC fortsatt kontroversielt; i stor grad på grunn av inkonsistente resultater fra flere prospektive randomiserte studier.

Den ovennevnte MAC-NPC-gruppen gjennomgikk seks kliniske studier der CRT etterfulgt av ACT ble sammenlignet med RT alene (administrert uten samtidig eller adjuvant kjemoterapi). Total overlevelse (OS) ble signifikant forbedret sammenlignet med RT alene (10 års total overlevelse 57 % versus 43,1 %, HR 0,65, 95 % KI 0,56-0,76), samt 10 års progresjonsfri overlevelse; PFS (53,2 % mot 38,5 %).

Dette var imidlertid ikke konsistent i endemiske områder med høy prevalens av Epstein-Barr-virus (EBV); som er kjent forårsakende for NPC. Chen et al rapporterte i en kinesisk fase III-studie 508 pasienter med avansert NPC randomisert til ACT (cisplatin pluss fluorouracil) vs observasjon etter CRT med ukentlig cisplatin. Det var ingen forbedring i den femårige feilfrie raten med ACT sammenlignet med CRT alene (femårsrate 75 % versus 71 %, HR 0,88, 95 % KI 0,64-1,22) Senere, fra den samme endemiske regionen, gjennomførte Sun Yat-sen-universitetet en multisenter fase III klinisk studie der 480 pasienter, stadium III til IVB, nodepositive NPC ble tilfeldig tildelt IKT etterfulgt av CRT versus CRT alene. Denne studien viste forbedring av residivfri overlevelse (RFS) og fjernt RFS.

En annen grunn til motvilje mot å ta i bruk IKT eller ACT i håndteringen av avansert NPC, er sykeligheten til gjeldende kjemoterapiregimer. Den høye toksisitetsprofilen med noen av disse regimene var den virkelige hindringen for bruken av dem. I tidligere studier har ryggraden for adjuvant eller induksjonskjemoterapi i NPC vært platina og 5-fluoruracil, med eller uten taxan. Dette regimet ble dårlig tolerert, med bare 40-60 % av pasientene kunne fullføre sitt forhåndsplanlagte behandlingsforløp i mange studier.

Nylig, i randomisert multisenterstudie, sammenlignet Zhang og hans gruppe gemcitabin og cisplatin som IKT pluss CRT med CRT alene. 3-års RFS var 85,3 % i induksjonsgruppen og 76,5 % i standardterapigruppen (HR 0,51; 95 % KI, 0,34 til 0,77; P=0,001). Total overlevelse etter 3 år var henholdsvis 94,6 % og 90,3 % (HR 0,43; 95 % KI, 0,24 til 0,77). Det som er viktigere er at 96,7 % av den eksperimentelle armen fullførte 3 sykluser med IKT.

På vegne av Nasopharyngeal Cancer Portal Group of Investigators, vurderte Bossi-kolleger fra Europa, Kuwait, Jordan, Tyrkia og USA virkningen av behandlingsintensitet innenfor en stor retrospektiv multisenterkohort, nasofaryngeal kreft i ikke-endemiske områder. Vår gruppe delte i denne sammenslåtte analysen og dataene viste en høyere rate av død og tilbakefall med ikke-intensiv behandling (definert som ingen "tillagt" systemisk behandling til CRT).

Pågående fase 3-forsøk som utforsker IKT eller ACT i NPC:

Det pågår flere fase 3-forsøk for å avgrense IKT- eller ACT-tilnærmingen. Sun Yat-sen University gjennomfører en studie som sammenligner TPF med PF som IKT-regime i stadium IVa-b NPC (NCT02940925). De utforsker også effekten av trippelkombinasjon av IKT, CRT og ACT i NPC med høy risiko (NCT02621970). En annen sammenligning mellom induksjons-TPF vs adjuvans-PF er rekruttering (NCT03306121). Fudan University også fra Kina som utforsker vedlikeholdsgemcitabin etter radikal behandling ved N3-sykdom (NCT03403829). Testing av Jiangxi Provincial Cancer Hospital som legger til neoadjuvant og adjuvant PD-1-hemmer til ICT-CRT (NCT04557020) En annen lovende strategi for å kontrollere fjernfeil i lokalt avansert NPC, er å bruke immunterapi i primærbehandlingen. Det er mange pågående forsøk som utforsker denne strategien, hovedsakelig i Kina. Imidlertid bør gyldigheten i endemiske vs ikke-endemiske regioner tas med forsiktighet.

Målet med studien I vårt forslag prøver vi å sammenligne effektiviteten og tolerabiliteten av IKT etterfulgt av CRT med CRT fulgt ACT i lokalt avansert NPC