Induktion vs. adjuvantes Gemcitabin/Cisplatin bei lokal fortgeschrittenem, nicht metastasiertem Nasopharynxkarzinom

Hintergrund

Das Nasopharynxkarzinom (NPC) ist eine der Krebsarten, die eine signifikante geografische Prävalenzvariation aufweist. Weltweit gab es 2018 130.000 neue Fälle. Als nicht endemische Region wurden in Kuwait im selben Jahr nur 35 neue Fälle diagnostiziert. Dennoch macht es 1,3 % der krebsbedingten Sterblichkeit in Kuwait aus.

Die radikale Strahlentherapie (RT) ist seit Jahrzehnten die Hauptbehandlung der NPC. Bei Patienten im Frühstadium kann eine hohe Heilungsrate erreicht werden. Der Durchbruch in der Behandlung von NPC kam mit der Intergruppenstudie 009, die ein signifikant verbessertes progressionsfreies Überleben bei zusätzlicher Chemotherapie (CTH) zur Bestrahlung zeigte.

Im Vergleich zu RT allein zeigte die gleichzeitige Radiochemotherapie (CRT) eine signifikante Verbesserung des 10-Jahres-Gesamtüberlebens und des progressionsfreien Überlebens in der Meta-Analyse der kollaborativen Gruppe des Nasopharynxkarzinoms (MAC-NPC). Die Ergänzung einer systemischen Therapie zur gleichzeitigen CRT war die vorgeschlagene Lösung für Behandlungsversagen; ob in der Induktions- (ICT) oder adjuvanten (ACT) Einstellung. ICT oder ACT in NPC bleibt jedoch umstritten; hauptsächlich aufgrund widersprüchlicher Ergebnisse mehrerer prospektiver randomisierter Studien.

Die oben erwähnte MAC-NPC-Gruppe überprüfte sechs klinische Studien, in denen CRT, gefolgt von ACT, mit RT allein (verabreicht ohne gleichzeitige oder adjuvante Chemotherapie) verglichen wurde. Das Gesamtüberleben (OS) war im Vergleich zur alleinigen RT signifikant verbessert (10-Jahres-Gesamtüberleben 57 % gegenüber 43,1 %, HR 0,65, 95 % KI 0,56-0,76), sowie 10-jähriges progressionsfreies Überleben; PFS (53,2 % gegenüber 38,5 %).

Dies war jedoch in endemischen Gebieten mit hoher Prävalenz des Epstein-Barr-Virus (EBV) nicht konsistent; was bekanntermaßen ursächlich für NPC ist. Chen et al. berichteten in einer chinesischen Phase-III-Studie über 508 Patienten mit fortgeschrittenem NPC, die zu ACT (Cisplatin plus Fluorouracil) randomisiert wurden, im Vergleich zur Beobachtung nach CRT mit wöchentlichem Cisplatin. Es gab keine Verbesserung der Fünf-Jahres-Ausfallfreiheitsrate mit ACT im Vergleich zu CRT allein (Fünf-Jahres-Rate 75 % versus 71 %, HR 0,88, 95 % KI 0,64-1,22) Später führte die Sun Yat-sen-Universität aus derselben endemischen Region eine multizentrische klinische Phase-III-Studie durch, in der 480 Patienten im Stadium III bis IVB mit knotenpositivem NPC nach dem Zufallsprinzip ICT gefolgt von CRT versus CRT allein zugewiesen wurden. Diese Studie zeigte eine Verbesserung des rezidivfreien Überlebens (RFS) und des fernen RFS.

Ein weiterer Grund für die Zurückhaltung bei der Einführung von ICT oder ACT bei der Behandlung von fortgeschrittenem NPC ist die Morbidität der derzeitigen Chemotherapieschemata. Das hohe Toxizitätsprofil bei einigen dieser Therapien war das eigentliche Hindernis für deren Verwendung. In früheren Studien bestand das Rückgrat für die adjuvante oder Induktionschemotherapie bei NPC aus Platin und 5-Fluoruracil, mit oder ohne Taxan. Dieses Regime wurde schlecht vertragen, wobei in vielen Studien nur 40-60 % der Patienten ihren vorgeplanten Behandlungsverlauf abschließen konnten.

Kürzlich verglichen Zhang und seine Gruppe in einer multizentrischen randomisierten Studie Gemcitabin und Cisplatin als ICT plus CRT mit CRT allein. Die 3-Jahres-RFS betrug 85,3 % in der Induktionsgruppe und 76,5 % in der Standardtherapiegruppe (HR 0,51; 95 % KI, 0,34 bis 0,77; p = 0,001). Das Gesamtüberleben nach 3 Jahren betrug 94,6 % bzw. 90,3 % (HR 0,43; 95 % KI, 0,24 bis 0,77). Wichtiger ist, dass 96,7 % der Versuchsgruppe 3 IKT-Zyklen abgeschlossen haben.

Im Auftrag der Nasopharyngeal Cancer Portal Group of Investigators bewerteten Bossi-Kollegen aus Europa, Kuwait, Jordanien, der Türkei und den USA die Auswirkungen der Behandlungsintensität innerhalb einer großen retrospektiven multizentrischen Kohorte von Nasopharynxkrebs in nicht endemischen Gebieten. Unsere Gruppe teilte diese gepoolte Analyse und die Daten zeigten eine höhere Todes- und Rezidivrate bei nicht intensiver Behandlung (definiert als keine „zusätzliche“ systemische Behandlung zur CRT).

Laufende Phase-3-Studien zur Erforschung von ICT oder ACT in NPC:

Es laufen derzeit mehrere Phase-3-Studien, um den ICT- oder ACT-Ansatz zu verfeinern. Die Sun-Yat-sen-Universität führt eine Studie durch, in der TPF mit PF als ICT-Therapie bei NPC im Stadium IVa-b verglichen wird (NCT02940925). Sie untersuchen auch die Wirkung einer dreifachen Kombination von ICT, CRT und ACT bei NPC mit hohem Risiko (NCT02621970). Ein weiterer Vergleich zwischen Induktions-TPF und adjuvanter PF ist die Rekrutierung (NCT03306121). Die Fudan-Universität, ebenfalls aus China, erforscht Erhaltungstherapie mit Gemcitabin nach radikaler Behandlung bei der N3-Krankheit (NCT03403829). Jiangxi Provincial Cancer Hospital testet ICT-CRT mit neoadjuvantem und adjuvantem PD-1-Inhibitor (NCT04557020) Eine weitere vielversprechende Strategie zur Kontrolle der Fernausfälle bei lokal fortgeschrittenem NPC ist der Einsatz einer Immuntherapie in der Primärbehandlung. Es gibt viele laufende Studien, die diese Strategie untersuchen, hauptsächlich in China. Die Gültigkeit in endemischen vs. nicht endemischen Regionen sollte jedoch mit Vorsicht betrachtet werden.

Ziel der Studie In unserem Vorschlag versuchen wir, die Wirksamkeit und Verträglichkeit von ICT gefolgt von CRT mit CRT gefolgt von ACT bei lokal fortgeschrittenem NPC zu vergleichen