Indukcja a adjuwant gemcytabina/cisplatyna w miejscowo zaawansowanym raku nosowo-gardłowym bez przerzutów

Tło

Rak nosowo-gardłowy (NPC) jest jednym z nowotworów, który wykazuje znaczne zróżnicowanie geograficzne. W 2018 roku na całym świecie odnotowano 130 000 nowych przypadków. Jako region nieendemiczny, w Kuwejcie w tym samym roku zdiagnozowano tylko 35 nowych przypadków. Niemniej jednak stanowi 1,3% śmiertelności związanej z rakiem w Kuwejcie.

Radykalna radioterapia (RT) jest od dziesięcioleci podstawową metodą leczenia NPC. Wysoki wskaźnik wyleczeń można osiągnąć u pacjentów we wczesnym stadium. Przełom w leczeniu NPC nastąpił wraz z badaniem międzygrupowym 009, które wykazało znaczną poprawę przeżycia bez progresji choroby po dodaniu do radioterapii chemioterapii (CTH).

W porównaniu z samą RT, jednoczesna chemioradioterapia (CRT) wykazała znaczącą poprawę 10-letniego przeżycia całkowitego i przeżycia wolnego od progresji w metaanalizie raka nosogardzieli (MAC-NPC) w grupie współpracującej. Proponowanym rozwiązaniem niepowodzenia leczenia było dodanie terapii systemowej do jednoczesnej CRT; czy to w ustawieniach indukcji (ICT), czy adjuwantu (ACT). Jednak ICT lub ACT w NPC pozostają kontrowersyjne; głównie z powodu niespójnych wyników kilku prospektywnych badań z randomizacją.

Wspomniana wyżej grupa MAC-NPC dokonała przeglądu sześciu badań klinicznych, w których porównano CRT, po której nastąpiła ACT, z samą RT (podawaną bez jednoczesnej lub uzupełniającej chemioterapii). Całkowite przeżycie (OS) uległo znacznej poprawie w porównaniu z samą RT (10-letnie przeżycie całkowite 57% vs 43,1%, HR 0,65, 95% CI 0,56-0,76), jak również 10-letnie przeżycie wolne od progresji choroby; PFS (53,2% w porównaniu z 38,5%).

Jednak nie było to spójne na obszarach endemicznych o wysokiej częstości występowania wirusa Epsteina-Barra (EBV); który jest znany jako czynnik sprawczy dla NPC. Chen i wsp. zgłosili w chińskim badaniu III fazy 508 pacjentów z zaawansowanym NPC przydzielonych losowo do ACT (cisplatyna plus fluorouracyl) w porównaniu z obserwacją po CRT z cotygodniową cisplatyną. Nie było poprawy pięcioletniego wskaźnika bezawaryjnej terapii po zastosowaniu ACT w porównaniu z samą CRT (odsetek po pięciu latach 75% w porównaniu z 71%, HR 0,88, 95% CI 0,64-1,22) Później, z tego samego regionu endemicznego, uniwersytet Sun Yat-sen przeprowadził wieloośrodkowe badanie kliniczne III fazy, w którym 480 pacjentów, w stadium III do IVB, NPC z przerzutami do węzłów chłonnych, losowo przydzielono do ICT, a następnie CRT w porównaniu z samą CRT. Badanie to wykazało poprawę przeżycia wolnego od nawrotu (RFS) i odległego RFS.

Innym powodem niechęci do stosowania ICT lub ACT w leczeniu zaawansowanych NPC jest zachorowalność na obecne schematy chemioterapii. Wysoki profil toksyczności niektórych z tych schematów był prawdziwą przeszkodą w ich stosowaniu. We wcześniejszych badaniach podstawą chemioterapii uzupełniającej lub indukcyjnej w NPC była platyna i 5-fluorouracyl, z taksanem lub bez. Schemat ten był słabo tolerowany, w wielu badaniach tylko 40-60% pacjentów mogło ukończyć wcześniej zaplanowany cykl leczenia.

Ostatnio, w wieloośrodkowym randomizowanym badaniu, Zhang i jego grupa porównali gemcytabinę i cisplatynę jako ICT plus CRT z samą CRT. 3-letni RFS wyniósł 85,3% w grupie leczenia indukcyjnego i 76,5% w grupie leczenia standardowego (HR 0,51; 95% CI, 0,34 do 0,77; p=0,001). Całkowite przeżycie po 3 latach wyniosło odpowiednio 94,6% i 90,3% (HR 0,43; 95% CI, 0,24 do 0,77). Co ważniejsze, 96,7% grupy eksperymentalnej ukończyło 3 cykle ICT.

W imieniu grupy badaczy Portalu Raka Nosogardzieli, koledzy Bossi z Europy, Kuwejtu, Jordanii, Turcji i USA ocenili wpływ intensywności leczenia w dużej retrospektywnej wieloośrodkowej kohorcie na raka nosogardzieli na obszarach nieendemicznych. Nasza grupa podzieliła się tą zbiorczą analizą, a dane wykazały wyższy wskaźnik zgonów i nawrotów przy leczeniu nieintensywnym (zdefiniowanym jako brak „dodanego” leczenia systemowego do CRT).

Bieżące fazy 3 Próby eksplorujące ICT lub ACT w NPC:

Trwają liczne próby fazy 3 mające na celu udoskonalenie podejścia ICT lub ACT. Sun Yat-sen University prowadzi badanie porównujące TPF z PF jako schemat ICT w stadium IVa-b NPC (NCT02940925). Badają również wpływ potrójnej kombinacji ICT, CRT i ACT w NPC wysokiego ryzyka (NCT02621970). Innym porównaniem między indukcyjnym TPF a adiuwantowym PF jest rekrutacja (NCT03306121). Fudan University również z Chin badający podtrzymującą gemcytabinę po radykalnym leczeniu choroby N3 (NCT03403829). Jiangxi Provincial Cancer Hospital testuje dodanie neoadiuwantowego i adiuwantowego inhibitora PD-1 do ICT-CRT (NCT04557020) Inną obiecującą strategią kontroli odległych niepowodzeń u miejscowo zaawansowanych NPC jest zastosowanie immunoterapii w leczeniu pierwotnym. Trwa wiele prób badających tę strategię, głównie w Chinach. Jednak ważność w regionach endemicznych i nieendemicznych należy traktować z ostrożnością.

Cel badania W naszej propozycji staramy się porównać skuteczność i tolerancję ICT, a następnie CRT z CRT, a następnie ACT u lokalnie zaawansowanych NPC