Indukce versus adjuvans gemcitabin/cisplatina u lokálně pokročilého nemetastatického nazofaryngeálního karcinomu

Pozadí

Karcinom nosohltanu (NPC) je jednou z rakovin, která vykazuje významné geografické kolísání prevalence. V roce 2018 bylo celosvětově 130 000 nových případů. Jako neendemický region bylo v Kuvajtu ve stejném roce diagnostikováno pouze 35 nových případů. Přesto představuje 1,3 % úmrtnosti související s rakovinou v Kuvajtu.

Radikální radioterapie (RT) je základní léčbou NPC po celá desetiletí. U pacientů v časném stadiu lze dosáhnout vysoké míry vyléčení. Průlom v léčbě NPC přišel s meziskupinovou studií 009, která prokázala významné zlepšení přežití bez progrese s přidáním chemoterapie (CTH) k ozařování.

Ve srovnání se samotnou RT prokázala souběžná chemoradiace (CRT) významné zlepšení 10letého celkového přežití a přežití bez progrese ve skupině spolupracující s metaanalýzou nazofaryngeálního karcinomu (MAC-NPC). Navrhovaným řešením selhání léčby bylo přidání systémové terapie k souběžné CRT; ať už v indukčním (ICT) nebo adjuvantním (ACT) nastavení. ICT nebo ACT v NPC však zůstávají kontroverzní; z velké části kvůli nekonzistentním výsledkům několika prospektivních randomizovaných studií.

Výše uvedená skupina MAC-NPC zhodnotila šest klinických studií, ve kterých byla CRT následovaná ACT srovnávána se samotnou RT (podávanou bez souběžné nebo adjuvantní chemoterapie). Celkové přežití (OS) bylo významně zlepšeno ve srovnání se samotnou RT (10leté celkové přežití 57 % oproti 43,1 %, HR 0,65, 95% CI 0,56-0,76), stejně jako 10leté přežití bez progrese; PFS (53,2 % versus 38,5 %).

To však nebylo konzistentní v endemických oblastech s vysokou prevalencí viru Epstein-Barrové (EBV); který je známý jako příčinný pro NPC. Chen et al uvedli v čínské studii fáze III 508 pacientů s pokročilým NPC randomizovaných k ACT (cisplatina plus fluorouracil) vs. pozorování po CRT s týdenní cisplatinou. Nedošlo k žádnému zlepšení v pětileté míře bez selhání s ACT ve srovnání se samotnou CRT (pětiletá četnost 75 % oproti 71 %, HR 0,88, 95% CI 0,64-1,22) Později ze stejné endemické oblasti provedla univerzita Sun Yat-sen multicentrickou klinickou studii fáze III, ve které bylo 480 pacientům ve stadiu III až IVB s NPC s pozitivními uzlinami náhodně přiřazeno k ICT a následně k CRT oproti samotné CRT. Tato studie prokázala zlepšení přežití bez recidivy (RFS) a vzdálené RFS.

Dalším důvodem neochoty přijmout ICT nebo ACT v léčbě pokročilého NPC je morbidita současných režimů chemoterapie. Vysoký profil toxicity u některých z těchto režimů byl skutečnou překážkou jejich použití. V předchozích studiích byla páteří adjuvantní nebo indukční chemoterapie u NPC platina a 5-fluoruracil, s taxanem nebo bez něj. Tento režim byl špatně tolerován, pouze 40–60 % pacientů mohlo v mnoha studiích dokončit svou předem plánovanou léčbu.

Nedávno v multicentrické randomizované studii Zhang a jeho skupina porovnávali gemcitabin a cisplatinu jako ICT plus CRT se samotnou CRT. 3letý RFS byl 85,3 % ve skupině s indukční terapií a 76,5 % ve skupině se standardní terapií (HR 0,51; 95% CI, 0,34 až 0,77; P=0,001). Celkové přežití po 3 letech bylo 94,6 % a 90,3 % (HR 0,43; 95% CI, 0,24 až 0,77). Důležitější je, že 96,7 % experimentální větve dokončilo 3 cykly ICT.

Kolegové z Bossi z Evropy, Kuvajtu, Jordánska, Turecka a USA jménem skupiny vyšetřovatelů portálu pro rakovinu nosohltanu hodnotili dopad intenzity léčby v rámci velké retrospektivní multicentrické kohorty, rakoviny nosohltanu v neendemických oblastech. Naše skupina sdílela tuto souhrnnou analýzu a data ukázala vyšší míru úmrtí a recidivy při neintenzivní léčbě (definované jako žádná „přidaná“ systémová léčba k CRT).

Probíhající zkoušky fáze 3 zkoumající ICT nebo ACT v NPC:

Probíhá několik studií fáze 3, aby se zlepšil přístup ICT nebo ACT. Univerzita Sun Yat-sen provádí studii srovnávající TPF s PF jako ICT režim ve fázi IVa-b NPC (NCT02940925). Zkoumají také účinek trojkombinace ICT, CRT a ACT u vysoce rizikového NPC (NCT02621970). Dalším srovnáním mezi indukční TPF a adjuvantní PF je nábor (NCT03306121). Univerzita Fudan také z Číny zkoumající udržovací gemcitabin po radikální léčbě onemocnění N3 (NCT03403829). Testování v Jiangxi Provincial Cancer Hospital přidání neoadjuvantního a adjuvantního inhibitoru PD-1 k ICT-CRT (NCT04557020) Další slibnou strategií pro kontrolu vzdálených selhání u lokálně pokročilého NPC je použití imunoterapie v primární léčbě. Existuje mnoho probíhajících zkoušek zkoumajících tuto strategii, zejména v Číně. Platnost v endemických vs neendemických oblastech je však třeba brát s rezervou.

Cíl studie V našem návrhu se snažíme porovnat účinnost a snášenlivost ICT následované CRT s CRT následovanou ACT u lokálně pokročilého NPC