CpG-STAT3 siRNA CAS3/SS3 en gelokaliseerde bestralingstherapie voor de behandeling van recidiverende/refractaire B-cel NHL

Inclusiecriteria:

• Alle proefpersonen moeten het vermogen hebben om te begrijpen en de bereidheid hebben om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen
• 18 jaar en ouder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 (komt overeen met Karnofsky Performance Status [KPS] van >= 70)
• Levensverwachting langer dan 16 weken
• Recidiverende/refractaire ziekte; patiënten moeten >= 2 eerdere systemische therapieën hebben gefaald en geen behandelopties hebben waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren

• Biopsie bevestigde recidiverend of refractair B-cellymfoom van de volgende subtypes; patiënten met een gedeeltelijke respons op een eerdere behandeling zijn toegestaan.

  • Folliculair graad 1 of 2, of 3 marginale zone of klein lymfocytisch lymfoom
  • Diffuus grootcellig B-cellymfoom, niet-germinaal centrum B-celachtig (GCB) type bepaald door immunohistochemie met behulp van het algoritme van Han
  • Mantelcellymfoom
• Patiënten moeten ten minste twee afzonderlijke tumorplaatsen hebben, waarvan er één een diameter van ten minste 2 cm heeft en perifeer toegankelijk is en geschikt is voor intratumorale injectie van CAS3/SS3 met stabilisatie door palpatie, en de andere een diameter van ten minste 1,5 cm heeft
• Tumorspecimens moeten beschikbaar zijn voor immunologisch onderzoek, hetzij van een eerdere biopsie, hetzij van een nieuwe biopsie verkregen vóór aanvang van het onderzoek. In paraffine ingebedde monsters zijn acceptabel

• Vereiste uitwasperiodes voor eerdere therapie:

  • Topische therapie: 2 weken
  • Chemotherapie: 4 weken
  • Radiotherapie: 4 weken
  • Overige onderzoekstherapie: 4 weken
  • Monoklonaal antilichaam of immunotherapie: 4 weken
  • Gerichte therapieën: 4 weken
  • Allogene transplantatie: 6 maanden

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.000/mm^3

  • OPMERKING: Groeifactor is niet toegestaan ​​binnen 14 dagen na ANC-beoordeling, tenzij cytopenie secundair is aan ziektebetrokkenheid

• Bloedplaatjes >= 75.000/mm^3

  • OPMERKING: Transfusies van bloedplaatjes zijn niet toegestaan ​​binnen 14 dagen na beoordeling van bloedplaatjes, tenzij cytopenie secundair is aan betrokkenheid van de ziekte.
• Hemoglobine >= 8 g/dl
• Totaal serumbilirubine (mg/dl): =< 1,5 x bovengrens normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) < 3 x ULN zonder levermetastase en < 5 x ULN met levermetastase
• Alanineaminotransferase (ALAT) < 3 x ULN zonder levermetastase en < 5 x ULN met levermetastase
• Adequate nierfunctie zoals bepaald door serumcreatinine =< 2,0 mg/dL of creatinineklaring van >= 50 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombine (PT) =< 1,5 x ULN
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN
• Vrouw in de vruchtbare leeftijd: serumzwangerschapstest
• Hartfunctie 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) om de afwezigheid van klinisch significante aritmieën te bevestigen
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 45%
• Zuurstofverzadiging op kamerlucht van >= 92%
• De effecten van CAS3/SS3 op de zich ontwikkelende foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie of onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en gedurende zes maanden na deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan het onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten krijgen mogelijk geen andere onderzoeksmiddelen of gelijktijdige biologische, chemotherapie- of bestralingstherapie
• Huidig ​​gebruik van anticoagulantia (aspirine [ASA] = < 325 mg per dag toegestaan) of voorgeschiedenis van significante bloedingsdiathese
• Behandeling met corticosteroïden of andere systemische immunosuppressieve medicatie (bijv. methotrexaat, rapamycine) binnen 28 dagen na de studiebehandeling. Opmerking: patiënten met bijnierinsufficiëntie mogen dagelijks tot 7,5 mg prednison of equivalent innemen. Topische en inhalatiecorticosteroïden in standaarddoseringen zijn toegestaan
• Patiënten met snelle progressie van de ziekte die onmiddellijke antilymfoomtherapie nodig hebben
• Patiënten mogen geen ongecontroleerde ziekte hebben, inclusief aanhoudende of actieve infectie
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten van deze studie omdat CAS3/SS3 een middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met CAS3/SS3, moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met CAS3/SS3
• Eerdere maligniteit (actief binnen 5 jaar na screening) behalve basaalcelcarcinoom of volledig weggesneden niet-invasief plaveiselcelcarcinoom van de huid, of in situ plaveiselcelcarcinoom van de baarmoederhals
• Reeds bestaande auto-immuunziekte of door antilichamen gemedieerde ziekte, waaronder: systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, multiple sclerose, syndroom van Sjögren, auto-immune trombocytopenie, ziekte van Addison, maar exclusief de aanwezigheid van auto-antilichamen zonder klinische auto-immuunziekte
• Geschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen (bijv. Ziekte van Crohn of colitis ulcerosa), coeliakie of andere chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of huidige acute colitis van welke oorsprong dan ook
• Voorgeschiedenis van diverticulitis (zelfs een enkele episode) of bewijs van diverticulitis bij baseline, inclusief bewijs dat beperkt is tot alleen computertomografie (CT-scan). Let op: diverticulose is op zich geen uitsluitingscriterium
• Graft-versus-hostziekte
• Ernstige psoriasis
• Actieve thyroïditis
• Geschiedenis van uveïtis
• Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) met detecteerbare virale belasting of patiënten met verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) zijn uitgesloten
• Bekende actieve of chronische virale hepatitis B- of C-infectie
• Patiënten met actieve infectie of met koorts > 38,5 graden Celsius (C) binnen drie dagen voorafgaand aan de eerste geplande behandeling
• Actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare samenstelling als agatolimodnatrium (PF-3512676) of tremelimumab
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als CAS3/SS3
• Aanzienlijke hart- en vaatziekten (d.w.z. New York Heart Association [NYHA] >= klasse 3 congestief hartfalen; myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden; instabiele angina; coronaire angioplastiek in de afgelopen 6 maanden; ongecontroleerde atriale of ventriculaire hartritmestoornissen)
• Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege veiligheidsoverwegingen met klinische studieprocedures
• Potentiële deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet alle onderzoeksprocedures kunnen naleven (inclusief nalevingsproblemen met betrekking tot haalbaarheid/logistiek)