CpG-STAT3 siRNA CAS3/SS3 e radioterapia localizzata per il trattamento del NHL a cellule B recidivato/refrattario

Criterio di inclusione:

• Tutti i soggetti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un consenso informato scritto
• Dai 18 anni in su
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 (corrisponde al Karnofsky Performance Status [KPS] >= 70)
• Aspettativa di vita superiore a 16 settimane
• Malattia recidivante/refrattaria; i pazienti devono aver fallito >= 2 precedenti terapie sistemiche e non avere opzioni terapeutiche note per fornire benefici clinici

• La biopsia ha confermato il linfoma a cellule B recidivato o refrattario dei seguenti sottotipi; sono ammessi i pazienti con una risposta parziale a un trattamento precedente.

  • Zona marginale follicolare di grado 1 o 2 o 3 o piccolo linfoma linfocitario
  • Linfoma diffuso a grandi cellule B, tipo a cellule B del centro non germinale (GCB) determinato mediante immunoistochimica utilizzando l'algoritmo di Han
  • Linfoma mantellare
• I pazienti devono avere almeno due siti tumorali separati, uno dei quali ha un diametro di almeno 2 cm ed è accessibile perifericamente e suscettibile di iniezione intratumorale di CAS3/SS3 con stabilizzazione mediante palpazione, e l'altro ha un diametro di almeno 1,5 cm
• I campioni tumorali devono essere disponibili per gli studi immunologici da una precedente biopsia o da una nuova biopsia ottenuta prima dell'inizio dello studio. I campioni inclusi in paraffina sono accettabili

• Periodi di lavaggio richiesti per la terapia precedente:

  • Terapia topica: 2 settimane
  • Chemioterapia: 4 settimane
  • Radioterapia: 4 settimane
  • Altra terapia sperimentale: 4 settimane
  • Anticorpo monoclonale o immunoterapia: 4 settimane
  • Terapie mirate: 4 settimane
  • Trapianto allogenico: 6 mesi

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000/mm^3

  • NOTA: il fattore di crescita non è consentito entro 14 giorni dalla valutazione dell'ANC a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia

• Piastrine >= 75.000/mm^3

  • NOTA: le trasfusioni di piastrine non sono consentite entro 14 giorni dalla valutazione delle piastrine a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia
• Emoglobina >= 8 g/dl
• Bilirubina sierica totale (mg/dL): =< 1,5 x limite superiore normale (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) < 3 x ULN senza metastasi epatiche e < 5 x ULN con metastasi epatiche
• Alanina aminotransferasi (ALT) < 3 x ULN senza metastasi epatiche e < 5 x ULN con metastasi epatiche
• Adeguata funzionalità renale determinata dalla creatinina sierica =< 2,0 mg/dL o dalla clearance della creatinina >= 50 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) OPPURE protrombina (PT) =< 1,5 x ULN
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN
• Donne in età fertile: test di gravidanza su siero
• Funzione cardiaca Elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) per confermare l'assenza di aritmie clinicamente significative
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 45%
• Saturazione di ossigeno nell'aria ambiente >= 92%
• Gli effetti di CAS3/SS3 sul feto in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo ormonale o barriera di controllo delle nascite o astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per sei mesi dopo la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione allo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante

Criteri di esclusione:

• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali o terapie biologiche, chemioterapiche o radioterapiche concomitanti
• Uso corrente di terapia anticoagulante (aspirina [ASA] =<325 mg al giorno consentiti) o anamnesi di diatesi emorragica significativa
• - Trattamento con corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori sistemici (ad esempio metotrexato, rapamicina) entro 28 giorni dal trattamento in studio. Nota: i pazienti con insufficienza surrenalica possono assumere fino a 7,5 mg di prednisone o equivalente al giorno. Sono consentiti corticosteroidi topici e per via inalatoria in dosi standard
• Pazienti con rapida progressione della malattia che richiedono una terapia anti linfoma immediata
• I pazienti non devono avere alcuna malattia incontrollata inclusa un'infezione in corso o attiva
• Le donne in gravidanza o in allattamento sono escluse da questo studio perché CAS3/SS3 è un agente con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con CAS3/SS3, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con CAS3/SS3
• Tumore maligno pregresso (attivo entro 5 anni dallo screening) ad eccezione del carcinoma basocellulare o del carcinoma a cellule squamose non invasivo della pelle completamente asportato o del carcinoma a cellule squamose in situ della cervice
• Malattia autoimmune o mediata da anticorpi preesistente, tra cui: lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, sclerosi multipla, sindrome di Sjogren, trombocitopenia autoimmune, morbo di Addison, ma esclusa la presenza di autoanticorpi senza malattia autoimmune clinica
• Storia di malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn o colite ulcerosa), malattia celiaca o altre condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o colite acuta in atto di qualsiasi origine
• Storia di diverticolite (anche un singolo episodio) o evidenza di diverticolite al basale, inclusa evidenza limitata alla sola tomografia computerizzata (TC). Nota: la diverticolosi non è di per sé un criterio di esclusione
• Malattia del trapianto contro l'ospite
• Psoriasi grave
• Tiroidite attiva
• Storia di uveite
• Sono esclusi la storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con carica virale rilevabile o i pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)
• Infezione da epatite virale B o C attiva o cronica nota
• Pazienti con infezione attiva o con febbre > 38,5 gradi Celsius (C) entro tre giorni prima del primo trattamento programmato
• Metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC).
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione simile a agatolimod sodico (PF-3512676) o tremelimumab
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a CAS3/SS3
• Malattie cardiovascolari significative (es. New York Heart Association [NYHA] >= insufficienza cardiaca congestizia di classe 3; infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi; angina instabile; angioplastica coronarica negli ultimi 6 mesi; aritmie cardiache atriali o ventricolari non controllate)
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
• Potenziali partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)