CpG-STAT3 siRNA CAS3/SS3 и локализованная лучевая терапия для лечения рецидивирующей/резистентной В-клеточной НХЛ

Критерии включения:

• Все субъекты должны иметь способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие
• Возраст 18 лет и старше
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (соответствует статусу эффективности Карновского [KPS] >= 70)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 16 недель
• Рецидивирующее/рефрактерное заболевание; пациенты должны иметь неэффективность >= 2 предшествующих системных терапий и не иметь известных вариантов лечения, обеспечивающих клиническую пользу

• Биопсия подтвердила рецидивирующую или рефрактерную В-клеточную лимфому следующих подтипов; допускаются пациенты с частичным ответом на предыдущее лечение.

  • Фолликулярная лимфома 1 или 2 или 3 степени маргинальной зоны или малая лимфоцитарная лимфома
  • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, тип В-клеток с негерминальным центром (GCB), определяемый иммуногистохимическим методом с использованием алгоритма Хана
  • Лимфома из клеток мантии
• У пациентов должно быть не менее двух отдельных участков опухоли, один из которых диаметром не менее 2 см и периферически доступен и поддается внутриопухолевому введению CAS3/SS3 со стабилизацией пальпацией, а другой диаметром не менее 1,5 см.
• Образцы опухоли должны быть доступны для иммунологических исследований либо из предыдущей биопсии, либо из новой биопсии, полученной до начала исследования. Допускаются образцы, залитые парафином.

• Требуемые периоды вымывания для предшествующей терапии:

  • Местная терапия: 2 недели
  • Химиотерапия: 4 недели
  • Лучевая терапия: 4 недели
  • Другая экспериментальная терапия: 4 недели
  • Моноклональные антитела или иммунотерапия: 4 недели
  • Таргетная терапия: 4 недели
  • Аллогенная трансплантация: 6 месяцев

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Фактор роста не допускается в течение 14 дней после оценки ANC, если только цитопения не является вторичной по отношению к заболеванию.

• Тромбоциты >= 75 000/мм^3

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Переливание тромбоцитов не допускается в течение 14 дней после оценки тромбоцитов, если только цитопения не является вторичной по отношению к заболеванию.
• Гемоглобин >= 8 г/дл
• Общий билирубин сыворотки (мг/дл): =< 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 3 x ULN без метастазов в печень и < 5 x ULN с метастазами в печень
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 3 x ULN без метастазов в печень и < 5 x ULN с метастазами в печень
• Адекватная функция почек, определяемая сывороточным креатинином = < 2,0 мг/дл или клиренсом креатинина >= 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
• Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбин (ПВ) = < 1,5 x ВГН
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН
• Женщина детородного возраста: сывороточный тест на беременность
• Функция сердца Электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях для подтверждения отсутствия клинически значимых аритмий
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 45%
• Насыщение кислородом на комнатном воздухе >= 92%
• Влияние CAS3/SS3 на развивающийся плод неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью или воздержание) до включения в исследование и в течение шести месяцев после продолжительности участия в исследовании. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Критерий исключения:

• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты или одновременную биологическую, химиотерапию или лучевую терапию.
• Текущее использование антикоагулянтной терапии (разрешена доза аспирина [АСК] < 325 мг в день) или значительный геморрагический диатез в анамнезе
• Лечение кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами (например, метотрексатом, рапамицином) в течение 28 дней после исследуемого лечения. Примечание: пациенты с надпочечниковой недостаточностью могут принимать до 7,5 мг преднизолона или эквивалента в день. Допускаются топические и ингаляционные кортикостероиды в стандартных дозах.
• Пациенты с быстрым прогрессированием заболевания, требующие немедленной антилимфомной терапии.
• Пациенты не должны иметь каких-либо неконтролируемых заболеваний, включая текущую или активную инфекцию.
• Беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку CAS3/SS3 является агентом с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери CAS3/SS3, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится CAS3/SS3.
• Предыдущее злокачественное новообразование (активное в течение 5 лет после скрининга), за исключением базально-клеточного или полностью иссеченного неинвазивного плоскоклеточного рака кожи или плоскоклеточного рака шейки матки in situ.
• Ранее существовавшие аутоиммунные или антитело-опосредованные заболевания, включая: системную красную волчанку, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, синдром Шегрена, аутоиммунную тромбоцитопению, болезнь Аддисона, но исключая наличие аутоантител без клинического аутоиммунного заболевания
• Воспалительные заболевания кишечника в анамнезе (например, болезнь Крона или язвенный колит), глютеновая болезнь или другие хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или текущий острый колит любого происхождения
• Дивертикулит в анамнезе (даже один эпизод) или признаки дивертикулита на исходном уровне, включая данные, ограниченные только компьютерной томографией (КТ). Примечание: дивертикулез сам по себе не является критерием исключения.
• Болезнь «трансплантат против хозяина»
• Тяжелый псориаз
• Активный тиреоидит
• История увеита
• Известная история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) с определяемой вирусной нагрузкой или пациенты с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) исключены
• Известный активный или хронический вирусный гепатит B или C
• Пациенты с активной инфекцией или лихорадкой > 38,5 градусов Цельсия (С) в течение трех дней до первого запланированного лечения
• Активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС)
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными составу агатолимода натрия (PF-3512676) или тремелимумаба.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, близкими по химическому или биологическому составу к CAS3/SS3.
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (т. Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация [NYHA] >= застойная сердечная недостаточность класса 3; инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев; нестабильная стенокардия; коронарная ангиопластика в течение последних 6 месяцев; неконтролируемая предсердная или желудочковая аритмия)
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из-за соображений безопасности процедур клинического исследования.
• Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соблюдения, связанные с осуществимостью/логистикой)