CpG-STAT3 siRNA CAS3/SS3 e radioterapia localizada para o tratamento de LNH de células B recidivante/refratário

Critério de inclusão:

• Todos os sujeitos devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um consentimento informado por escrito
• 18 anos ou mais
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (corresponde ao Karnofsky Performance Status [KPS] de >= 70)
• Esperança de vida superior a 16 semanas
• Doença recidivante/refratária; os pacientes devem ter falhado >= 2 terapias sistêmicas anteriores e não ter opções de tratamento conhecidas por fornecer benefício clínico

• A biópsia confirmou linfoma de células B recidivante ou refratário dos seguintes subtipos; pacientes com uma resposta parcial a um tratamento anterior são permitidos.

  • Folicular grau 1 ou 2, ou 3 zona marginal ou linfoma linfocítico pequeno
  • Linfoma difuso de grandes células B, tipo de célula B não germinativa (GCB) determinado por imuno-histoquímica usando o algoritmo de Han
  • Linfoma de células do manto
• Os pacientes devem ter pelo menos dois locais de tumor separados, um dos quais com pelo menos 2 cm de diâmetro e perifericamente acessível e passível de injeção intratumoral de CAS3/SS3 com estabilização por palpação, e o outro com pelo menos 1,5 cm de diâmetro
• As amostras de tumor devem estar disponíveis para estudos imunológicos de uma biópsia anterior ou de uma nova biópsia obtida antes do início do estudo. Amostras embebidas em parafina são aceitáveis

• Períodos de wash out necessários para terapia anterior:

  • Terapia tópica: 2 semanas
  • Quimioterapia: 4 semanas
  • Radioterapia: 4 semanas
  • Outra terapia experimental: 4 semanas
  • Anticorpo monoclonal ou imunoterapia: 4 semanas
  • Terapias direcionadas: 4 semanas
  • Transplante alogênico: 6 meses

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000/mm^3

  • NOTA: O fator de crescimento não é permitido dentro de 14 dias após a avaliação de CAN, a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença

• Plaquetas >= 75.000/mm^3

  • NOTA: As transfusões de plaquetas não são permitidas dentro de 14 dias após a avaliação de plaquetas, a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença
• Hemoglobina >= 8 g/dl
• Bilirrubina sérica total (mg/dL): =< 1,5 x limite superior normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) < 3 x LSN sem metástase hepática e < 5 x LSN com metástase hepática
• Alanina aminotransferase (ALT) < 3 x LSN sem metástase hepática e < 5 x LSN com metástase hepática
• Função renal adequada conforme determinado pela creatinina sérica =< 2,0 mg/dL ou depuração de creatinina >= 50 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault
• Razão normalizada internacional (INR) OU protrombina (PT) =< 1,5 x LSN
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN
• Mulher com potencial para engravidar: teste de gravidez sérico
• Eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações da função cardíaca para confirmar a ausência de arritmias clinicamente significativas
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 45%
• Saturação de oxigênio no ar ambiente de >= 92%
• Os efeitos de CAS3/SS3 no feto em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres em idade fértil e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (hormonal ou método de barreira de controle de natalidade ou abstinência) antes da entrada no estudo e por seis meses após a duração da participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação no estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente

Critério de exclusão:

• Os pacientes não podem estar recebendo nenhum outro agente experimental, nem biológicos, quimioterápicos ou radioterápicos concomitantes
• Uso atual de terapia anticoagulante (aspirina [AAS] = < 325 mg por dia permitido) ou história de diátese hemorrágica significativa
• Tratamento com corticosteroides ou outra medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, metotrexato, rapamicina) dentro de 28 dias do tratamento do estudo. Nota: pacientes com insuficiência adrenal podem tomar até 7,5 mg de prednisona ou equivalente diariamente. Corticosteróides tópicos e inalatórios em doses padrão são permitidos
• Pacientes com progressão rápida da doença que requerem terapia anti-linfoma imediata
• Os pacientes não devem ter nenhuma doença descontrolada, incluindo infecção ativa ou em andamento
• Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas deste estudo porque CAS3/SS3 é um agente com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com CAS3/SS3, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com CAS3/SS3
• Malignidade anterior (ativa dentro de 5 anos após a triagem), exceto células basais ou carcinoma escamoso não invasivo da pele completamente excisado ou carcinoma escamoso in situ do colo do útero
• Doença autoimune preexistente ou mediada por anticorpos, incluindo: lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, esclerose múltipla, síndrome de Sjogren, trombocitopenia autoimune, doença de Addison, mas excluindo a presença de autoanticorpos sem doença autoimune clínica
• História de doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn ou colite ulcerativa), doença celíaca ou outras condições gastrointestinais crônicas associadas a diarreia ou colite aguda atual de qualquer origem
• História de diverticulite (mesmo um único episódio) ou evidência de diverticulite no início do estudo, incluindo evidência limitada apenas a tomografia computadorizada (TC). Nota: a diverticulose não é um critério de exclusão per se
• Doença do enxerto contra o hospedeiro
• psoríase grave
• tireoidite ativa
• História de uveíte
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) com carga viral detectável ou pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) são excluídos
• Infecção por hepatite B ou C viral ativa ou crônica conhecida
• Pacientes com infecção ativa ou com febre > 38,5 graus Celsius (C) nos três dias anteriores ao primeiro tratamento programado
• Metástases ativas do sistema nervoso central (SNC)
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição semelhante ao agatolimod sódico (PF-3512676) ou tremelimumabe
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a CAS3/SS3
• Doença cardiovascular significativa (ou seja, New York Heart Association [NYHA] >= insuficiência cardíaca congestiva classe 3; infarto do miocárdio nos últimos 6 meses; angina instável; angioplastia coronária nos últimos 6 meses; arritmias cardíacas atriais ou ventriculares não controladas)
• Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contra-indicaria a participação do paciente no estudo clínico devido a preocupações de segurança com os procedimentos do estudo clínico
• Participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística)