CpG-STAT3 siRNA CAS3/SS3 y radioterapia localizada para el tratamiento del LNH de células B en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Todos los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito.
• 18 años y mayores
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (corresponde al estado funcional de Karnofsky [KPS] de >= 70)
• Esperanza de vida superior a 16 semanas
• Enfermedad recidivante/refractaria; los pacientes deben haber fracasado >= 2 terapias sistémicas previas y no tener opciones de tratamiento que se sepa que proporcionen un beneficio clínico

• La biopsia confirmó linfoma de células B en recaída o refractario de los siguientes subtipos; Se admiten pacientes con respuesta parcial a un tratamiento previo.

  • Linfoma folicular de grado 1 o 2, o 3 de la zona marginal o linfocítico pequeño
  • Linfoma difuso de células B grandes, tipo de células B del centro no germinal (GCB) determinado por inmunohistoquímica utilizando el algoritmo de Han
  • Linfoma de células del manto
• Los pacientes deben tener al menos dos sitios tumorales separados, uno de los cuales tiene al menos 2 cm de diámetro y acceso periférico y se puede inyectar intratumoralmente CAS3/SS3 con estabilización por palpación, y el otro tiene al menos 1,5 cm de diámetro.
• Las muestras de tumores deben estar disponibles para estudios inmunológicos ya sea de una biopsia previa o de una nueva biopsia obtenida antes del inicio del estudio. Las muestras incluidas en parafina son aceptables

• Períodos de lavado requeridos para la terapia anterior:

  • Terapia tópica: 2 semanas
  • Quimioterapia: 4 semanas
  • Radioterapia: 4 semanas
  • Otra terapia en investigación: 4 semanas
  • Anticuerpo monoclonal o inmunoterapia: 4 semanas
  • Terapias dirigidas: 4 semanas
  • Trasplante alogénico: 6 meses

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3

  • NOTA: El factor de crecimiento no está permitido dentro de los 14 días de la evaluación ANC a menos que la citopenia sea secundaria a la participación de la enfermedad

• Plaquetas >= 75,000/mm^3

  • NOTA: Las transfusiones de plaquetas no están permitidas dentro de los 14 días posteriores a la evaluación de plaquetas, a menos que la citopenia sea secundaria a la participación de la enfermedad.
• Hemoglobina >= 8 g/dl
• Bilirrubina sérica total (mg/dL): =< 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) < 3 x ULN sin metástasis hepática y < 5 x ULN con metástasis hepática
• Alanina aminotransferasa (ALT) < 3 x ULN sin metástasis hepática y < 5 x ULN con metástasis hepática
• Función renal adecuada determinada por creatinina sérica = < 2,0 mg/dl o aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault
• Relación internacional normalizada (INR) O protrombina (PT) = < 1,5 x LSN
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x LSN
• Mujer en edad fértil: prueba de embarazo en suero
• Función cardíaca Electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones para confirmar la ausencia de arritmias clínicamente significativas
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) >= 45%
• Saturación de oxígeno en el aire ambiente de >= 92%
• Se desconocen los efectos de CAS3/SS3 en el feto en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera o abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante los seis meses posteriores a la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en el ensayo, debe informar a su médico tratante de inmediato.

Criterio de exclusión:

• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación, o terapia biológica, quimioterapia o radioterapia concurrentes.
• Uso actual de terapia anticoagulante (aspirina [ASA] = < 325 mg por día permitidos) o antecedentes de diátesis hemorrágica significativa
• Tratamiento con corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., metotrexato, rapamicina) dentro de los 28 días posteriores al tratamiento del estudio. Nota: los pacientes con insuficiencia suprarrenal pueden tomar hasta 7,5 mg de prednisona o equivalente al día. Se permiten corticosteroides tópicos e inhalados en dosis estándar.
• Pacientes con progresión rápida de la enfermedad que requieren terapia antilinfoma inmediata
• Los pacientes no deben tener ninguna enfermedad no controlada, incluida una infección en curso o activa.
• Las mujeres embarazadas o lactantes están excluidas de este estudio porque CAS3/SS3 es un agente con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con CAS3/SS3, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con CAS3/SS3.
• Neoplasia maligna previa (activa dentro de los 5 años posteriores a la selección), excepto carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas no invasivo completamente extirpado de la piel, o carcinoma de células escamosas in situ del cuello uterino
• Enfermedad preexistente autoinmune o mediada por anticuerpos que incluye: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, trombocitopenia autoinmune, enfermedad de Addison, pero excluyendo la presencia de autoanticuerpos sin enfermedad autoinmune clínica
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa), enfermedad celíaca u otras afecciones gastrointestinales crónicas asociadas con diarrea, o colitis aguda actual de cualquier origen
• Antecedentes de diverticulitis (incluso un solo episodio) o evidencia de diverticulitis al inicio del estudio, incluida la evidencia limitada a la tomografía computarizada (TC) únicamente. Nota: la diverticulosis no es un criterio de exclusión per se
• Enfermedad de injerto contra huésped
• Psoriasis severa
• tiroiditis activa
• Historia de la uveítis
• Se excluyen los antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con carga viral detectable o los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
• Infección por hepatitis viral B o C activa o crónica conocida
• Pacientes con infección activa o con fiebre > 38,5 grados Celsius (C) dentro de los tres días previos al primer tratamiento programado
• Metástasis activas del sistema nervioso central (SNC)
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición similar a agatolimod sódico (PF-3512676) o tremelimumab
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a CAS3/SS3
• Enfermedad cardiovascular significativa (es decir, New York Heart Association [NYHA] >= insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3; infarto de miocardio en los últimos 6 meses; angina inestable; angioplastia coronaria en los últimos 6 meses; arritmias cardíacas auriculares o ventriculares no controladas)
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la factibilidad/logística)