Natuurlijke historie van verworven en overgeërfde beenmergfalensyndromen

Beschrijving van de studie: Deze studie zal de follow-up op lange termijn mogelijk maken van patiënten met verworven en erfelijk beenmergfalen, zowel behandeld als onbehandeld.

Doelstellingen:

Hoofddoel

Het primaire doel is het karakteriseren van ziekte- en behandelingsgerelateerde langetermijnresultaten bij proefpersonen met erfelijk of verworven beenmergfalen.

Secundaire doelstellingen

1. Tarieven van ziekteprogressie waarvoor interventie nodig is
2. Bepaal de algehele overleving
3. Bepaal gebeurtenisvrije overleving bij proefpersonen die worden behandeld
4. Genetische of moleculaire biomarker om de langetermijnuitkomsten/vroege diagnose bij SAA en ziekteprogressie bij ander beenmergfalen te voorspellen.
5. Bepaal de effecten van zwangerschap, virale infecties en vaccinaties op het ziekteverloop
6. Bepaal de tarieven van zowel hematologische als solide orgaanmaligniteiten
7. Beoordeel voor cohort Telomere Biology Disorders (TBD) de systemische impact van de ziekte, waaronder longfunctie, leverfunctie, immunodeficiëntie, endocriene stoornissen, vasculaire stoornissen en hart- en vaatziekten
8. Bepaal voor ziekten met een genetische oorzaak de verschillen in klinisch fenotype tussen verschillende mutaties die het syndroom veroorzaken (voorbeeld binnen TBD)
9. Genetische familiestudies om de incidentie en penetrantie van specifieke genmutaties binnen één familie te bepalen

Tertiaire/verkennende doelstellingen

1. Genomische analyse (inclusief volledige exoom- of volledige genoomsequencing) om mogelijk ziekteverwekkende mutaties te zoeken bij proefpersonen die voldoen aan het klinische fenotype voor erfelijke ziekte, maar geen bekende mutatie hebben met behulp van sequencing
2. Seriële beoordeling van hematopoëse en immuunactiviteit in relatie tot het klinische beloop

Eindpunten:

Primaire eindpunten:

Cohort 1 (SAA): snelheid van terugval en klonale evolutie bij eerder behandelde proefpersonen.

Cohort 2 (andere beenmerginsufficiëntie): snelheid van progressie (cytopenie of klonale evolutie) die therapeutische interventie vereist.

Cohort 3 Telomere Biology Disorders (TBD): ontwikkeling van cytopenie, longziekte of leverziekte, of (indien aanwezig bij baseline)

karakterisering en snelheid van progressie van cytopenieën, longziekte of leverziekte bij TBD-patiënten en kijken naar hun algehele bijdrage aan morbiditeit en mortaliteit.

Cohort 4 Erfelijk beenmergfalen (IBMF): progressiesnelheid tot transfusieafhankelijk beenmergfalen, beenmergfalen dat therapeutische interventie vereist (zoals medische therapie of HSCT) of de progressie naar hematologische of solide maligniteit.

Secundaire eindpunten:

Cohort 1 (SAA):

1. Respons op behandeling na 3 en 6 maanden en terugvalpercentages
2. Algemeen overleven
3. Type en ernst van aanvullende medische diagnoses
4. Percentages van klinisch significante paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH)
5. Tarieven, timing en behandeling van abnormale ijzerstatus (ijzerstapeling of -tekort)
6. Tarieven en uitkomsten van zwangerschap, en snelheid en behandeling van abnormale menstruatie
7. Tarieven van door drugs veroorzaakte complicaties
8. Incidentie van vaccinatie en terugvalpercentages na toediening

Cohort 2 (ander beenmergfalen):

1. Reactie op behandeling
2. Ontwikkeling van PNH en optreden van symptomen of behoefte aan therapie
3. Algemeen overleven

Cohort 3 (TBD):

1. Algemeen overleven
2. Reactie op behandeling in termen van verbetering van cytopenieën, of langzamere progressie van long- of leverziekte of fibrose
3. Ontwikkeling van hematologische of solide orgaan maligniteit
4. Aanwezigheid van een immunodeficiëntie of abnormale laboratoriumwaarden (immunoglobuline- of lymfocytenprofiel)
5. Aanwezigheid van een endocriene stoornis of abnormale hormonale niveaus
6. Aanwezigheid van een vasculaire afwijking
7. Aanwezigheid van een abnormaal ECG of ECHO. Incidentie van IHD in de tijd
8. Aanwezigheid, ontwikkeling of progressie van cytopenieën, longziekte en leverziekte vergeleken tussen TBD-veroorzakende mutaties
9. Aanwezigheid van TBD-mutatie in een familielid en de associatie ervan met cytopenieën, korte telomeren en bewijs van long- of leverbetrokkenheid. Aanwezigheid, ontwikkeling of progressie van cytopenieën, longziekte en leverziekte vergeleken tussen familieleden met dezelfde mutatie
10. Genomische analyse met behulp van volledige exome-sequencing of volledige genoom-sequencing om te zoeken naar mogelijk ziekteverwekkende varianten bij proefpersonen die voldoen aan het klinische fenotype voor TBD maar geen bekende mutatie hebben

Cohort 4 (IBMF):

1. Algemeen overleven
2. Reactie op behandeling
3. Ontwikkeling van hematologische of solide orgaan maligniteit
4. Nieuwe medische diagnose en de relatie met elke ontvangen behandeling
5. Record PNH-incidentie in IBMF zoals gedefinieerd door een kloongrootte van> 1% in granulocyten
6. Bepaal de incidentie van ijzerstapeling, het verloop ervan bij eventuele IBMF-behandelingen en de reactie op chelatietherapie
7. Noteer de uitkomsten van zwangere proefpersonen
8. De aanwezigheid van virale en bacteriële infecties en correlatie met verergerende cytopenieën. Aanwezigheid van verergerende cytopenieën na vaccinatie
9. Aanwezigheid van IBMF-mutatie in een familielid en de associatie ervan met cytopenieën en andere klinische fenotypes
10. Genomische analyse met behulp van volledige exome-sequencing of volledige genoom-sequencing om te zoeken naar mogelijk ziekteverwekkende varianten bij proefpersonen die voldoen aan het klinische fenotype voor TBD maar geen bekende mutatie hebben