Storia naturale delle sindromi da insufficienza del midollo osseo acquisite ed ereditarie

Descrizione dello studio: Questo studio consentirà il follow-up a lungo termine di pazienti con insufficienza midollare acquisita ed ereditaria, sia trattati che non trattati.

Obiettivi:

Obiettivo primario

L'obiettivo primario è caratterizzare gli esiti a lungo termine correlati alla malattia e al trattamento in soggetti con insufficienza midollare ereditaria o acquisita.

Obiettivi secondari

1. Tassi di progressione della malattia che richiedono un intervento
2. Determinare la sopravvivenza globale
3. Determinare la sopravvivenza libera da eventi nei soggetti che ricevono il trattamento
4. Biomarcatore genetico o molecolare per prevedere gli esiti a lungo termine/la diagnosi precoce nell'ASA e la progressione della malattia in altri fallimenti midollari.
5. Determinare gli effetti della gravidanza, delle infezioni virali e delle vaccinazioni sul decorso della malattia
6. Determinare i tassi di tumori maligni sia ematologici che di organi solidi
7. Per la coorte dei disturbi della biologia dei telomeri (TBD), valutare l'impatto sistemico della malattia, compresa la funzionalità polmonare, la funzionalità epatica, l'immunodeficienza, i disturbi endocrini, i disturbi vascolari e le malattie cardiovascolari
8. Per le malattie con una causa genetica, determinare le differenze nel fenotipo clinico tra le diverse mutazioni che causano la sindrome (esempio all'interno di TBD)
9. Studi genetici familiari per determinare l'incidenza e la penetranza di specifiche mutazioni genetiche all'interno di una famiglia

Obiettivi terziari/esplorativi

1. Analisi genomica (incluso il sequenziamento dell'intero esoma o dell'intero genoma) per ricercare mutazioni potenzialmente patogenetiche in soggetti che soddisfano il fenotipo clinico per la malattia ereditaria ma non ospitano una mutazione nota utilizzando il sequenziamento
2. Valutazione seriale dell'ematopoiesi e dell'attività immunitaria in relazione al decorso clinico

Endpoint:

Endpoint primari:

Coorte 1 (SAA): tasso di recidiva ed evoluzione clonale in soggetti precedentemente trattati.

Coorte 2 (Altra insufficienza midollare): Tasso di progressione (citopenia o evoluzione clonale) che richiede un intervento terapeutico.

Coorte 3 Disturbi della biologia dei telomeri (TBD): sviluppo di citopenie, malattie polmonari o epatiche o (se presenti al basale)

caratterizzazione e tasso di progressione di citopenie, malattie polmonari o epatiche nei soggetti con TBD e guardando il loro contributo complessivo alla morbilità e alla mortalità.

Coorte 4 Insufficienza midollare ereditaria (IBMF): tasso di progressione verso insufficienza midollare dipendente dalla trasfusione, insufficienza midollare che richiede un intervento terapeutico (come terapia medica o HSCT) o progressione verso neoplasie ematologiche o solide.

Endpoint secondari:

Coorte 1 (SAA):

1. Risposta al trattamento a 3 e 6 mesi e tassi di recidiva
2. Sopravvivenza globale
3. Tipo e gravità delle diagnosi mediche aggiuntive
4. Tassi di emoglobinuria parossistica notturna (EPN) clinicamente significativa
5. Tassi, tempistica e trattamento dello stato anomalo del ferro (sovraccarico o carenza di ferro)
6. Tassi ed esiti della gravidanza e tasso e trattamento delle mestruazioni anormali
7. Tassi di complicanze indotte da farmaci
8. Incidenza della vaccinazione e tassi di recidiva dopo la somministrazione

Coorte 2 (Altri insufficienza midollare):

1. Risposta al trattamento
2. Sviluppo di EPN e insorgenza di sintomi o necessità di terapia
3. Sopravvivenza globale

Coorte 3 (TBD):

1. Sopravvivenza globale
2. Risposta al trattamento in termini di miglioramento delle citopenie o progressione più lenta di malattie polmonari o epatiche o fibrosi
3. Sviluppo di neoplasie ematologiche o di organi solidi
4. Presenza di un'immunodeficienza o valori di laboratorio anomali (profilo immunoglobulinico o linfocitario)
5. Presenza di un disturbo endocrino o livelli ormonali anomali
6. Presenza di un'anomalia vascolare
7. Presenza di un ECG o ECHO anomalo. Incidenza di IHD nel tempo
8. Presenza, sviluppo o tasso di progressione di citopenie, malattie polmonari e malattie del fegato rispetto alle mutazioni che causano TBD
9. Presenza di mutazione TBD in un membro della famiglia e sua associazione con citopenie, telomeri corti ed evidenza di coinvolgimento polmonare o epatico. Presenza, sviluppo o tasso di progressione di citopenie, malattie polmonari ed epatiche rispetto a membri della famiglia con la stessa mutazione
10. Analisi genomica che utilizza il sequenziamento dell'intero esoma o il sequenziamento dell'intero genoma per cercare varianti che potenzialmente causano malattie in soggetti che soddisfano il fenotipo clinico per TBD ma non hanno una mutazione nota

Coorte 4 (IBMF):

1. Sopravvivenza globale
2. Risposta al trattamento
3. Sviluppo di neoplasie ematologiche o di organi solidi
4. Nuova diagnosi medica e sua relazione con qualsiasi trattamento ricevuto
5. Registrare l'incidenza di EPN in IBMF come definita da una dimensione del clone >1% nei granulociti
6. Determinare l'incidenza del sovraccarico di ferro, il suo decorso con eventuali trattamenti IBMF e la sua risposta alla terapia chelante
7. Registrare gli esiti dei soggetti in stato di gravidanza
8. La presenza di infezioni virali e batteriche e correlazione al peggioramento delle citopenie. Presenza di citopenie in peggioramento dopo la vaccinazione
9. Presenza di mutazione IBMF in un membro della famiglia e sua associazione con citopenie e altri fenotipi clinici
10. Analisi genomica che utilizza il sequenziamento dell'intero esoma o il sequenziamento dell'intero genoma per cercare varianti che potenzialmente causano malattie in soggetti che soddisfano il fenotipo clinico per TBD ma non hanno una mutazione nota