Farmacokinetische studie van larotinib bij proefpersonen met een verminderde leverfunctie

Inclusiecriteria:

• gezonde proefpersonen met een normale leverfunctie (cohorten A en C):
• 1. Onderteken het toestemmingsformulier vóór de proef;
• 2. onderwerpen en moeten 18 tot en met 70 jaar oud zijn, mannelijk of vrouwelijk. lichaamsgewicht >50 kg (man) of ≥45 kg (vrouw) bij screening. (BMI) : 18-30 kg/m^2, (inclusief kritische waarde) [BMI= gewicht (kg)/lengte^2 (m^2)] (BMI komt overeen met ±15% met cohort leverdisfunctie);
• 3. Moet in goede gezondheid verkeren, zoals bepaald door medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, ECG en laboratoriumtests bij screening;
• 4. Proefpersonen (inclusief partners) hebben geen zwangerschapsplan binnen 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en nemen vrijwillig effectieve anticonceptiemaatregelen.
• Proefpersonen met milde/matige leverfunctiestoornis (cohorten B en D):
• 1. Onderteken het formulier voor geïnformeerde toestemming vóór het onderzoek.
• 2. onderwerpen en moeten 18 tot en met 70 jaar oud zijn, mannelijk of vrouwelijk. lichaamsgewicht >50 kg (man) of ≥45 kg (vrouw) bij screening. (BMI): 18-30 kg/m^2;
• 3. Moet voldoen aan de criteria voor leverfunctiestoornis zoals blijkt uit een Child-Pugh-klasse A of B bij screening: klasse A; Mild; Kind-Pugh-score 5-6; Klasse B; Gematigd; Child-Pugh-score 7-9
• 4. Er werd vastgesteld dat de leverfunctiestatus van de proefpersonen stabiel was tussen 1 maand vóór inname van het experimentele geneesmiddel en het einde van de studie, zonder significante verandering.
• 5. Proefpersonen (inclusief partners) hebben geen zwangerschapsplan binnen 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en nemen vrijwillig effectieve anticonceptiemaatregelen.

Uitsluitingscriteria:

• Alle onderwerpen
• 1. De proefpersoon is gediagnosticeerd met het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) of test positief op het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
• 2. Lijdt momenteel aan een bloedende ziekte, zoals maag- en darmzweren
• 3. Degenen die binnen 6 maanden voor de screeningsperiode of de chirurgische incisie een grote operatie hebben ondergaan, zijn niet volledig genezen;
• 4. Geschiedenis van het hand-voetsyndroom;
• 5. Degenen die een voorgeschiedenis hebben van leverkanker of andere kwaadaardige tumoren voordat ze de geïnformeerde toestemming ondertekenden
• 6. Degenen met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale en nieraandoeningen of operaties die de absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding van geneesmiddelen binnen 6 maanden vóór screening kunnen beïnvloeden, of die ziekten hebben die de therapietrouw kunnen verminderen
• 7. Neem binnen 48 uur voorafgaand aan de eerste dosis voedsel of dranken in die alcohol, cafeïne, xanthine en grapefruit bevatten.
• 8. De proefpersoon heeft binnen 1 maand bloed gekregen, of meer dan 400 ml bloed gedoneerd binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening
• 9. Een voorgeschiedenis van alcoholisme of een positieve alcoholademtest hebben tijdens de screeningperiode;
• 10. Degenen die meer dan 5 sigaretten per dag roken of gewoonlijk nicotinehoudende producten gebruiken 3 maanden voor de screening
• 11. Degenen die een voorgeschiedenis van drugsmisbruik hadden of drugs gebruikten binnen 2 jaar voorafgaand aan de screening of degenen die positief waren voor screening op urine tijdens de screeningperiode Allergische constitutie
• 12. Allergische constitutie
• 13. Binnen 28 dagen vóór de screening werden remmers of inductoren van CYP3A4, cyp2c8, CYP2C19 en P-gp gebruikt
• 14. Deelgenomen aan een andere klinische interventiestudie binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening
• 15. Vrouwelijke proefpersonen met een positieve uitslag van een zwangerschapstest of borstvoeding tijdens de screening;
• 16. Alle andere omstandigheden die de onderzoeker ongeschikt acht voor deelname aan dit onderzoek
• De volgende uitsluitingscriteria zijn alleen van toepassing op gezonde proefpersonen met een normale leverfunctie (cohorten A en C):
• 17. De patiënt heeft aanwijzingen voor klinisch significante cardiovasculaire, gastro-intestinale, renale, respiratoire, endocriene, hematologische, neurologische of psychiatrische ziekten of afwijkingen.
• 18. De proefpersoon test positief op HBsAg- of Hepatitis C-antilichaam
• 19. De proefpersoon heeft binnen 2 weken voorafgaand aan de screening medicijnen op recept of zonder recept gebruikt.
• De volgende uitsluitingscriteria zijn alleen van toepassing op proefpersonen met milde/matige leverfunctiestoornis (cohorten B en D):
• 17. De volgende uitsluitingscriteria zijn alleen van toepassing op proefpersonen met leverfunctiestoornis (cohorten B en D):
• a) ALT>10×ULN;
• b) AST> 10×ULN;
• c) Absoluut aantal neutrofielen <0,75×10^9/L;
• d) PLT<50×10^9/L
• e) HGB<60 g/L
• f) AFP >100 ng/ml; Als 20 ng/mL≤AFP≤100 ng/mL, is lever-MRI vereist om proefpersonen met verdenking op HCC uit te sluiten.
• g) eGFR <60 ml/min/1,73 m^2.
• h) Man: QTcF> 450 msec, Vrouw: QTcF> 470 msec。
• 18. De patiënt heeft een van de volgende aandoeningen: ziekten die de galuitscheiding beïnvloeden, zoals galwegobstructie; Geneesmiddel-geïnduceerde leverbeschadiging; Geschiedenis van levertransplantatie; Leverfalen of levercirrosepatiënten met complicaties zoals hepatische encefalopathie, scheuren en bloeden van slokdarm- en maagvarices, enz.; Patiënten met ernstige of gevorderde peritoneale effusie of pleurale effusie hebben punctiedrainage en albumine-suppletie nodig. Patiënten met hepatorenaal syndroom.
• 19. Eerdere ernstige oesofagogastrische varices of eerdere portosystemische shunt, inclusief transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt (TIPS)
• 20. Cardiovasculaire voorvallen deden zich voor binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
• 21. Degenen die geneesmiddelen op recept, vrij verkrijgbare geneesmiddelen, Chinese kruidengeneesmiddelen of voedingssupplementen anders dan geneesmiddelen voor de behandeling van leverfunctiestoornis en andere begeleidende ziekten gebruiken binnen 14 dagen vóór de screening;
• 22. Medische aandoeningen die niet adequaat en stabiel onder controle kunnen worden gehouden met stabiele doses medicijnen of die, naar de klinische mening van de hoofdonderzoeker, de onderzoeksprocedures of de veiligheid van de deelnemers kunnen verstoren.