Estudo farmacocinético de larotinibe em indivíduos com função hepática prejudicada

Critério de inclusão:

• indivíduos saudáveis ​​com função hepática normal (coortes A e C):
• 1. Assine o formulário de consentimento informado antes do julgamento;
• 2. sujeitos e devem ter 18 a 70 anos de idade inclusive, masculino ou feminino. peso corporal >50 kg (homem) ou ≥45 kg (mulher) na triagem. (IMC) : 18-30 kg/m^2, (incluindo valor crítico) [IMC= peso (kg)/altura^2 (m^2)] (IMC correspondente ±15% com coorte de disfunção hepática);
• 3. Deve estar em boas condições de saúde, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico, sinais vitais, ECG e exames laboratoriais na Triagem;
• 4. Os indivíduos (incluindo parceiros) não têm planos de gravidez dentro de 6 meses após a última dose do medicamento do estudo e voluntariamente tomam medidas contraceptivas eficazes.
• Indivíduos com insuficiência hepática leve/moderada (coortes B e D):
• 1. Assine o formulário de consentimento informado antes do estudo.
• 2. sujeitos e devem ter 18 a 70 anos de idade inclusive, masculino ou feminino. peso corporal >50 kg (homem) ou ≥45 kg (mulher) na triagem. (IMC): 18-30 kg/m^2;
• 3. Deve satisfazer os critérios para Insuficiência hepática conforme evidenciado por uma classe A ou B de Child-Pugh na Triagem: Classe A; Leve; Pontuação de Child-Pugh 5-6；Classe B; Moderado; Pontuação de Child-Pugh 7-9
• 4. O estado da função hepática dos indivíduos foi determinado como estável entre 1 mês antes de tomar o medicamento experimental e o final do estudo, sem alteração significativa.
• 5. Os participantes (incluindo parceiros) não têm planos de gravidez dentro de 6 meses após a última dose do medicamento do estudo e voluntariamente tomam medidas contraceptivas eficazes.

Critério de exclusão:

• Todos os assuntos
• 1. O sujeito foi diagnosticado com síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) ou testes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• 2. Atualmente sofrendo de qualquer doença hemorrágica, como úlcera gástrica e duodenal
• 3. Aqueles que passaram por cirurgia de grande porte dentro de 6 meses antes do período de triagem ou da incisão cirúrgica não cicatrizaram completamente;
• 4. Histórico de síndrome mão-pé;
• 5. Aqueles que têm histórico de câncer de fígado ou outros tumores malignos antes de assinar o consentimento informado
• 6. Aqueles que têm história de doenças gastrointestinais e renais ou cirurgia que podem afetar a absorção, distribuição, metabolismo e excreção do medicamento dentro de 6 meses antes da triagem, ou têm doenças que podem reduzir a adesão
• 7. Tome qualquer alimento ou bebida que contenha álcool, cafeína, xantina e toranja dentro de 48 horas antes da primeira dose.
• 8. O sujeito recebeu sangue em 1 mês ou doou perda de sangue acima de 400 mL em 3 meses antes da triagem
• 9. Ter histórico de alcoolismo ou teste de bafômetro positivo durante o período de triagem;
• 10. Aqueles que fumam mais de 5 cigarros por dia ou usam habitualmente produtos contendo nicotina 3 meses antes da triagem
• 11. Aqueles que tiveram um histórico de abuso de drogas ou usaram drogas dentro de 2 anos antes da triagem ou aqueles que foram positivos para triagem de drogas urinárias durante o período de triagem Constituição alérgica
• 12. Constituição alérgica
• 13. Dentro de 28 dias antes da triagem, inibidores ou indutores de CYP3A4, cyp2c8, CYP2C19 e P-gp foram usados
• 14. Participou de qualquer outro ensaio clínico de intervenção dentro de 3 meses antes da triagem
• 15. Indivíduos do sexo feminino com teste de gravidez positivo ou amamentação durante a triagem;
• 16. Quaisquer outras circunstâncias que o investigador considere inadequadas para a participação neste estudo
• Os seguintes critérios de exclusão aplicam-se apenas a indivíduos saudáveis ​​com função hepática normal (coortes A e C):
• 17. O sujeito tem evidências de doenças ou anormalidades cardiovasculares, gastrointestinais, renais, respiratórias, endócrinas, hematológicas, neurológicas ou psiquiátricas clinicamente significativas.
• 18. O sujeito testa positivo para anticorpo HBsAg ou Hepatite C
• 19. O sujeito usou qualquer medicamento prescrito ou não prescrito nas 2 semanas anteriores à triagem.
• Os seguintes critérios de exclusão aplicam-se apenas a indivíduos com insuficiência hepática leve/moderada (coortes B e D):
• 17. Os seguintes critérios de exclusão se aplicam apenas a indivíduos com comprometimento da função hepática (coortes B e D):
• a) ALT>10×ULN;
• b) AST> 10×ULN;
• c) Contagem absoluta de neutrófilos <0,75×10^9/L;
• d) PLT<50×10^9/L
• e) HGB <60 g/L
• f) AFP >100 ng/mL; Se 20 ng/mL≤AFP≤100 ng/mL, a ressonância magnética do fígado é necessária para excluir indivíduos com suspeita de CHC.
• g) eGFR<60 mL/min/1,73m^2.
• h) Masculino: QTcF> 450 mseg, Feminino: QTcF>470 mseg.
• 18. O indivíduo tem qualquer uma das seguintes condições: Doenças que afetam a excreção biliar, como obstrução biliar; Lesão hepática induzida por drogas; Histórico de transplante de fígado; Pacientes com insuficiência hepática ou cirrose hepática com complicações como encefalopatia hepática, ruptura e sangramento de varizes esofágicas e gástricas, etc; Pacientes com derrame peritoneal ou derrame pleural grave ou avançado precisam de drenagem por punção e suplementação de albumina. Pacientes com síndrome hepatorrenal.
• 19. Varizes esofagogástricas graves anteriores ou shunt portossistêmico anterior, incluindo shunt portossistêmico intra-hepático transjugular (TIPS)
• 20. Eventos cardiovasculares ocorreram dentro de 6 meses antes da triagem
• 21. Aqueles que usam medicamentos prescritos, medicamentos sem receita, fitoterapia chinesa ou suplementos alimentares que não sejam medicamentos para o tratamento de insuficiência hepática e outras doenças associadas nos 14 dias anteriores à triagem;
• 22. Condições médicas que não sejam controladas de forma adequada e estável com doses estáveis ​​de medicamentos ou que, na opinião clínica do Pesquisador Principal, possam interferir nos procedimentos do estudo ou na segurança dos participantes.