RVU120 (SEL120) bij patiënten met recidiverende/refractaire gemetastaseerde of gevorderde vaste tumoren

Inclusiecriteria

1. Leeftijd 18 jaar of ouder;
2. Histologisch bevestigde en/of gedocumenteerde gevorderde of gemetastaseerde tumoren die de beschikbare standaardbehandeling(en) van het betreffende land hebben uitgeput en/of progressie vertonen na ten minste één eerdere systemische therapie en niet in aanmerking komen voor verdere beschikbare therapie;
3. Ten minste één meetbare of evalueerbare ziekte volgens RECIST v1.1;
4. Prestatiestatus van ECOG 0-2;
5. Geschatte levensverwachting van minimaal 12 weken;
6. Toxiciteiten opgelopen als gevolg van eerdere antikankertherapie verdwenen tot ≤ Graad 1 (zoals gedefinieerd door NCI CTCAE v5.0), behalve alopecia, lymfopenie beoordeeld als niet-klinisch significant, sensorische neurotoxiciteit en erectiestoornissen die ≤ G2 kunnen zijn;
7. Ten minste een interval van 4 weken tussen de laatst ontvangen radiotherapie en de eerste geplande dag van toediening met RVU120 (SEL120) (met uitzondering van palliatieradiotherapie die is toegestaan ​​tot 2 weken vóór de eerste geplande dag van toediening);
8. Volledig herstel van een grote operatie (stabiel en <Graad 2 toxiciteitsrestverschijnselen acceptabel);
9. Minstens 2 weken na hoge dosis systemische corticosteroïden (lage dosis corticosteroïden < 20 mg prednison of equivalent per dag zijn echter toegestaan);

10. Laboratoriumwaarden bij Screening en/of bij D1C1 pre-dosis:

    1. Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 x 109/l zonder ondersteuning van koloniestimulerende factor;
    2. Bloedplaatjes 100 x 109/L;
    3. Alleen voor deel 1: hemoglobine ≥9 g/dl (of ≥2,2 mmol/l) zonder RBC-transfusie binnen 4 weken;
    4. Serumalbumine ≥ 30 g/l (3,0 g/dl);
    5. Totaal bilirubine <1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN);
    6. ASAT (SGOT) ≤3 x ULN; ALAT (SGPT) ≤3 x ULN; (≤5 x ULN voor patiënten met gevorderde solide tumoren met levermetastasen); ALP ≤5 x ULN voor patiënten met gevorderde solide tumoren met bot- of levermetastasen
    7. Creatinineklaring ≥60 ml/min (Cockroft-Gault-formule Bijlage 4);
    8. Normale stolling (verhoogde INR, protrombinetijd of APTT <1,3 x ULN acceptabel);
    9. Alleen voor Deel 1: Urine-eiwit ≤1+ (gemeten met peilstok) of urine-eiwit <1 g24/uur.
11. Linkerventrikelejectiefractie> 50% op echocardiogram of MUGA;
12. In staat om een ​​gearchiveerd of vers tumorbiopsiemonster te verstrekken bij screening. Voor patiënten in deel 2 van het onderzoek zijn, waar haalbaar, baseline tumorbiopsiemonsters van progressieve ziektelaesies vereist;
13. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moet een negatieve zwangerschapstest worden bevestigd voordat ze worden ingeschreven. WOCBP moet zich verplichten tot het gebruik van zeer effectieve anticonceptie tijdens deelname aan het onderzoek en tot 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwtjes moeten gedurende dezelfde periode ook afzien van het doneren van bloed of eicellen;
14. Voor mannen moet een effectieve barrièremethode van anticonceptie worden gebruikt tijdens deelname aan het onderzoek tot 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, als de patiënt seksueel actief is met een WOCBP. Mannen moeten gedurende dezelfde periode ook afzien van het doneren van bloed of sperma;
15. Mogelijkheid om schriftelijke, geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan studiespecifieke screeningprocedures, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt onverminderd kan worden ingetrokken;
16. In staat om de verplichte en optionele protocolvereisten te begrijpen, is bereid en in staat om te voldoen aan de studieprotocolprocedures en heeft het belangrijkste geïnformeerde document ondertekend voorafgaand aan een studiespecifieke procedure. Voor optionele biopsiemonsters (weefsel en/of bloed) en langdurige opslag van monsters is aanvullende toestemming vereist;

17. Patiënten moeten gedurende 4 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke van de twee korter is, geen antikankerbehandeling hebben gehad en geen gelijktijdige medicatie mogen gebruiken;

    Specifieke aanvullende opnamecriteria voor deel 2 (groep A1: TNBC, MSL-subtype):

18. Histologisch of cytologisch bevestigd TNBC van het MSL-subtype op basis van het meest recent geanalyseerde biopsie- of ander pathologiespecimen. Drievoudig negatief gedefinieerd als <1% expressie voor oestrogeenreceptor (ER) en progesteronreceptor (PR) en negatief voor menselijke epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) door een diagnostische in situ hybridisatiemethode.

    Specifieke aanvullende opnamecriteria voor deel 2 (groep A2: TNBC):

19. Histologisch of cytologisch bevestigd TNBC anders dan het MSL-subtype op basis van het meest recent geanalyseerde biopsie- of ander pathologiespecimen. Drievoudig negatief gedefinieerd als <1% expressie voor oestrogeenreceptor (ER) en progesteronreceptor (PR) en negatief voor menselijke epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) door een diagnostische in situ hybridisatiemethode.

Uitsluitingscriteria

1. Actieve hersenmetastasen [patiënten met behandelde, niet-progressieve hersenmetastasen, vrij van hoge doses steroïden (> 20 mg prednison of equivalent) gedurende ten minste 4 weken kunnen worden opgenomen in het onderzoek];
2. Voorgeschiedenis van of geplande orgaan- of hematopoëtische stamceltransplantatie;
3. Bewijs van aanhoudende en ongecontroleerde systemische bacteriële, schimmel- of virale infectie en acute ontstekingsaandoeningen (waaronder pancreatitis);
4. Bekende hiv-infectie met een aantal CD4+ T-cellen (CD4+) van minder dan 350 cellen/μl of een voorgeschiedenis van aids-definiërende opportunistische infectie in de afgelopen 12 maanden of met gevestigde antiretrovirale therapie gedurende minder dan 4 weken of met een virale lading van meer dan 400 kopieën/ml voorafgaand aan inschrijving of op antiretrovirale therapie of profylactische antimicrobiële middelen die naar verwachting significante DDI's of overlappende toxiciteiten zullen veroorzaken bij de onderzoeksbehandeling en die niet kunnen worden veranderd in alternatieve middelen;
5. Bekende positieve test van/of bekende actieve diagnose van COVID-19 virale infectie.

6. Aanhoudende significante leverziekte zoals cirrose, door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging, actieve hepatitis of chronische aanhoudende hepatitis B en/of C;

   • Positieve serologische of PCR-testresultaten voor acute of chronische HBV-infectie. Patiënten bij wie de HBV-infectiestatus niet kan worden bepaald door middel van serologische testresultaten, moeten met PCR negatief zijn voor HBV om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek. (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf)
   • Acute of chronische HCV-infectie. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen moeten met PCR negatief zijn voor HCV om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek.
7. Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van RVU120 (SEL120) aanzienlijk kan veranderen (bijv. actieve inflammatoire darmziekte, ulceratieve ziekte, malabsorptiesyndroom, kortedarmsyndroom, ongecontroleerde misselijkheid, aanhoudend braken of diarree);
8. Aanhoudende door drugs veroorzaakte pneumonitis;
9. Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek;
10. Het nemen van medicijnen, kruidensupplementen of andere stoffen (inclusief roken) waarvan bekend is dat ze sterke remmers of sterke inductoren of gevoelige substraten van CYP1A2 zijn; met uitzondering van antibiotica, antischimmelmiddelen en antivirale middelen die worden gebruikt als standaardzorg of om infecties te voorkomen of te behandelen en andere dergelijke geneesmiddelen die als absoluut essentieel worden beschouwd voor de zorg van de patiënt en waarvoor geen geschikt of beschikbaar alternatief kan worden gevonden, met voorafgaande goedkeuring van de medisch directeur van de sponsorstudie;
11. Gemiddelde meting QTcF van >470 msec op elektrocardiogrammen (ECG's) in drievoud uitgevoerd binnen 5 minuten na elkaar, met behulp van QTcF (Fredericia) formulering;
12. Gebruikt momenteel medicijnen die zijn gedocumenteerd in de bijsluiter van het medicijn, om het risico te lopen verlengde QTc of torsades de pointes (TdP) te veroorzaken (tenzij deze kunnen worden veranderd in aanvaardbare alternatieven of stopgezet). Raadpleeg ook de volgende webpagina van Credible Meds: https://crediblemeds.org/index.php/login/dlcheck (antibiotica, antischimmelmiddelen en antivirale middelen die worden gebruikt als standaardzorg of om infecties te voorkomen of te behandelen en andere dergelijke geneesmiddelen die als absoluut essentieel worden beschouwd voor de zorg van de patiënt en waarvoor geen geschikt of beschikbaar alternatief kan worden gevonden, kunnen worden gebruikt met voorafgaande goedkeuring door Sponsor Study Medical Director)
13. Patiënten met klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen. Dit omvat: Myocardinfarct of instabiele angina pectoris < 6 maanden voorafgaand aan de Screening; NYHA graad III of hoger congestief hartfalen (bijlage 8); cerebrovasculair accident inclusief voorbijgaande ischemische aanval in de afgelopen 6 maanden; Ongecontroleerde hypertensie; Ernstige of ongecontroleerde hartritmestoornissen; Persoonlijke geschiedenis van Torsade de Pointe of syndroom van congenitale QTc-verlenging of QTc > 470 msec.;
14. Elke andere eerdere of huidige medische aandoening, bijkomende ziekte, chirurgische geschiedenis, fysieke of elektrocardiogram (ECG) bevindingen, laboratoriumafwijkingen of verzachtende omstandigheden (bijv. alcohol- of drugsverslaving) die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de patiënt in gevaar kunnen brengen of de de doelstellingen van de studie;

15. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven;

    Specifieke uitsluitingscriteria voor deel 2, groep A1 en A2:

16. Voorgeschiedenis van andere maligniteiten dan TNBC, tenzij de patiënt voorafgaand aan de screening 5 jaar of langer vrij van de ziekte was. Uitzonderingen op de tijdslimiet van ≥5 jaar zijn onder meer de geschiedenis van het volgende:

    1. basaalcelcarcinoom van de huid;
    2. niet-gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid;
    3. carcinoom in situ van de baarmoederhals;
    4. carcinoom in situ van de borst;
    5. carcinoom in situ van de blaas;
    6. incidentele histologische bevinding van prostaatkanker (Tumor/Node/Metastase [TNM]-stadium van T1a of T1b).
17. Meer dan 3 eerdere lijnen van systemische therapie voor gemetastaseerde ziekte.