RVU120 (SEL120) у пациентов с рецидивирующими/рефрактерными метастатическими или запущенными солидными опухолями

Критерии включения

1. Возраст 18 лет и старше;
2. Гистологически подтвержденные и/или задокументированные распространенные или метастатические опухоли, исчерпавшие доступное стандартное(ые) лечение(я) в соответствующей стране и/или прогрессирующие по крайней мере после одной предшествующей системной терапии и не подходящие для дальнейшей доступной терапии;
3. По крайней мере, одно измеримое или оцениваемое заболевание в соответствии с RECIST v1.1;
4. Состояние производительности ECOG 0-2;
5. Расчетная продолжительность жизни не менее 12 недель;
6. Токсичность, возникшая в результате предшествующей противораковой терапии, уменьшилась до ≤ 1 степени (по определению NCI CTCAE v5.0), за исключением алопеции, лимфопении, оцененной как неклинически значимая, сенсорной нейротоксичности и эректильной дисфункции, которые могут быть ≤ G2;
7. По крайней мере, 4-недельный интервал между последней лучевой терапией и первым запланированным днем ​​дозирования RVU120 (SEL120) (за исключением паллиативной лучевой терапии, которая разрешена за 2 недели до первого запланированного дня дозирования);
8. Полное восстановление после серьезной операции (стабильное состояние и приемлемые последствия токсичности <2 степени);
9. Не менее 2 недель после приема высоких доз системных кортикостероидов (однако разрешены низкие дозы кортикостероидов < 20 мг преднизолона или его эквивалента в день);

10. Лабораторные показатели при скрининге и/или до введения D1C1:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 x 109/л без поддержки колониестимулирующим фактором;
    2. Тромбоциты 100 х 109/л;
    3. Только для части 1: гемоглобин ≥9 г/дл (или ≥2,2 ммоль/л) без переливания эритроцитов в течение 4 недель;
    4. Альбумин сыворотки ≥ 30 г/л (3,0 г/дл);
    5. Общий билирубин <1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН);
    6. АСТ (SGOT) ≤3 x ULN; АЛТ (SGPT) ≤3 x ULN; (≤5 x ULN для пациентов с распространенными солидными опухолями с метастазами в печень); ALP ≤5 x ULN для пациентов с солидными опухолями поздних стадий с метастазами в кости или печень
    7. Клиренс креатинина ≥60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта, Приложение 4);
    8. Нормальная коагуляция (повышенное МНО, протромбиновое время или АЧТВ <1,3 x ВГН допустимо);
    9. Только для части 1: белок мочи ≤1+ (при измерении с помощью измерительной палочки) или белок мочи <1 г24/час.
11. Фракция выброса левого желудочка > 50% по эхокардиограмме или MUGA;
12. Возможность предоставить архивный или свежий образец биопсии опухоли при скрининге. Для пациентов, участвующих в Части 2 исследования, по возможности требуются исходные образцы биопсии опухоли из очагов прогрессирующего заболевания;
13. Для женщин детородного возраста (WOCBP) перед включением в исследование должен быть подтвержден отрицательный тест на беременность. WOCBP должен взять на себя обязательство использовать высокоэффективную контрацепцию во время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Женщины также должны воздерживаться от донорства крови или яйцеклеток (яйцеклеток) в течение того же периода времени;
14. Для мужчин во время участия в исследовании необходимо использовать эффективный барьерный метод контрацепции в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, если пациент сексуально активен с WOCBP. Мужчины также должны воздерживаться от донорства крови или спермы в течение того же периода времени;
15. Возможность дать письменное информированное согласие до любых процедур скрининга, связанных с исследованием, с пониманием того, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для себя;
16. Способен понимать обязательные и необязательные требования протокола, желает и способен соблюдать процедуры протокола исследования и подписал основной информированный документ перед любой конкретной процедурой исследования. Для любого необязательного забора биопсии (ткани и/или крови) и длительного хранения образца требуется дополнительное согласие;

17. Пациенты должны были отказаться от противоракового лечения и запрещенных сопутствующих препаратов в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче;

    Конкретные дополнительные критерии включения в часть 2 (группа A1: TNBC, подтип MSL):

18. Гистологически или цитологически подтвержденный ТНРМЖ подтипа MSL на основании самой последней проанализированной биопсии или образца другой патологии. Тройной отрицательный результат определяется как экспрессия <1% для рецептора эстрогена (ER) и рецептора прогестерона (PR) и отрицательный для рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) с помощью диагностического метода гибридизации in situ.

    Конкретные дополнительные критерии включения в часть 2 (группа A2: TNBC):

19. Гистологически или цитологически подтвержденный ТНРМЖ, отличный от подтипа MSL, на основании самой последней проанализированной биопсии или образца другой патологии. Тройной отрицательный результат определяется как экспрессия <1% для рецептора эстрогена (ER) и рецептора прогестерона (PR) и отрицательный для рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) с помощью диагностического метода гибридизации in situ.

Критерий исключения

1. Активные метастазы в головной мозг [пациенты с пролеченными непрогрессирующими метастазами в головной мозг, не принимающие высокие дозы стероидов (> 20 мг преднизолона или эквивалента) в течение не менее 4 недель, могут быть включены в исследование];
2. Предыдущая история или запланированная трансплантация органов или гемопоэтических стволовых клеток;
3. Свидетельства продолжающейся и неконтролируемой системной бактериальной, грибковой или вирусной инфекции и острых воспалительных состояний (включая панкреатит);
4. Известная ВИЧ-инфекция с числом CD4+ Т-клеток (CD4+) менее 350 клеток/мкл или наличие в анамнезе СПИДа, определяющего оппортунистическую инфекцию, в течение последних 12 месяцев, или при назначенной антиретровирусной терапии в течение менее 4 недель, или наличие вирусной нагрузки более 400 копий/мл до регистрации или при антиретровирусной терапии или профилактических противомикробных препаратах, которые, как ожидается, вызовут значительные DDI или перекрывают токсичность с исследуемым лечением и не могут быть заменены на альтернативные агенты;
5. Известный положительный тест / или известный активный диагноз вирусной инфекции COVID-19.

6. Текущее серьезное заболевание печени, такое как цирроз, лекарственное поражение печени, активный гепатит или хронический персистирующий гепатит B и/или C;

   • Положительные результаты серологических или ПЦР-тестов на острую или хроническую инфекцию ВГВ. Пациенты, чей инфекционный статус ВГВ не может быть определен по результатам серологических тестов, должны быть отрицательными на ВГВ с помощью ПЦР, чтобы иметь право на участие в исследовании. (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf)
   • Острая или хроническая инфекция ВГС. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС должны иметь отрицательный результат на ВГС с помощью ПЦР, чтобы иметь право на участие в исследовании.
7. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить абсорбцию RVU120 (SEL120) (например, активное воспалительное заболевание кишечника, язвенное заболевание, синдром мальабсорбции, синдром короткой кишки, неконтролируемая тошнота, постоянная рвота или диарея);
8. Продолжающийся медикаментозный пневмонит;
9. одновременное участие в другом исследовательском клиническом исследовании;
10. Прием любых лекарств, растительных добавок или других веществ (включая курение), которые, как известно, являются сильными ингибиторами, сильными индукторами или чувствительными субстратами CYP1A2; за исключением антибиотиков, противогрибковых и противовирусных препаратов, которые используются в качестве стандарта лечения или для профилактики или лечения инфекций, и других подобных препаратов, которые считаются абсолютно необходимыми для ухода за пациентом, и не может быть найдено подходящей или доступной альтернативы, с предварительное одобрение медицинского директора спонсорского исследования;
11. Среднее значение измерения QTcF > 470 мс на трехкратной электрокардиограмме (ЭКГ), выполненной в течение 5 минут друг от друга с использованием препарата QTcF (Fredericia);
12. В настоящее время принимаете препараты, которые задокументированы во вкладыше к упаковке препарата, которые могут вызвать удлинение интервала QTc или пируэтную желудочковую тахикардию (TdP) (если только они не могут быть изменены на приемлемые альтернативы или прекращены). Также посетите следующую веб-страницу Credible Meds: https://crediblemeds.org/index.php/login/dlcheck (антибиотики, противогрибковые и противовирусные препараты, которые используются в качестве стандарта лечения или для профилактики или лечения инфекций, и другие подобные препараты, которые считаются абсолютно необходимыми для ухода за пациентом и которым не может быть найдена подходящая или доступная альтернатива, могут использоваться с предварительным одобрение медицинским директором спонсорского исследования)
13. Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями. Сюда входят: инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия < 6 месяцев до скрининга; застойная сердечная недостаточность III или более высокой степени по NYHA (Приложение 8); нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку в течение последних 6 мес; Неконтролируемая артериальная гипертензия; Серьезная или неконтролируемая сердечная аритмия; Личный анамнез Torsade de Pointe или синдром врожденного удлинения интервала QTc или QTc > 470 мс;
14. Любое другое предшествующее или текущее заболевание, интеркуррентное заболевание, хирургический анамнез, физические данные или результаты электрокардиограммы (ЭКГ), лабораторные отклонения или смягчающие обстоятельства (например, алкогольная или наркотическая зависимость), которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента или помешать цели исследования;

15. беременные или кормящие женщины;

    Конкретные критерии исключения для части 2, группы A1 и A2:

16. Наличие в анамнезе злокачественных новообразований, отличных от ТНРМЖ, за исключением случаев, когда у пациента не было заболевания в течение 5 лет или более до скрининга. Исключения из срока ≥5 лет включают историю следующего:

    1. базально-клеточная карцинома кожи;
    2. неметастатический плоскоклеточный рак кожи;
    3. карцинома in situ шейки матки;
    4. карцинома in situ молочной железы;
    5. карцинома in situ мочевого пузыря;
    6. случайная гистологическая находка рака предстательной железы (опухоль/узел/метастаз [TNM] стадии T1a или T1b).
17. Более 3 предшествующих линий системной терапии метастатического заболевания.