RVU120 (SEL120) en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos en recaída/refractarios

Criterios de inclusión

1. 18 años de edad o más;
2. Tumores avanzados o metastásicos confirmados histológicamente y/o documentados que han agotado el(los) tratamiento(s) estándar disponible(s) en el país respectivo y/o progresan desde al menos una terapia sistémica anterior y no son elegibles para terapia adicional disponible;
3. Al menos una enfermedad medible o evaluable según RECIST v1.1;
4. Estado funcional de ECOG 0-2;
5. Esperanza de vida estimada de al menos 12 semanas;
6. Las toxicidades incurridas como resultado de una terapia anticancerosa previa se resolvieron a ≤ Grado 1 (según lo definido por NCI CTCAE v5.0), excepto por alopecia, linfopenia evaluada como no clínicamente significativa, neurotoxicidad sensorial y disfunción eréctil que podría ser ≤ G2;
7. Al menos un intervalo de 4 semanas entre la última radioterapia recibida y el primer día programado de dosificación con RVU120 (SEL120) (con la excepción de la radioterapia de paliación que se permite hasta 2 semanas antes del primer día programado de dosificación);
8. Recuperación completa de una cirugía mayor (estable y secuelas de toxicidad < Grado 2 aceptables);
9. Al menos 2 semanas después de las dosis altas de corticosteroides sistémicos (sin embargo, se permiten corticosteroides en dosis bajas < 20 mg de prednisona o equivalente al día);

10. Valores de laboratorio en la selección y/o en la dosis previa de D1C1:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 x 109/l sin soporte de factor estimulante de colonias;
    2. Plaquetas 100 x 109/L;
    3. Solo para la Parte 1: Hemoglobina ≥9 g/dL (o ≥2,2 mmol/L) sin transfusión de glóbulos rojos dentro de las 4 semanas;
    4. Albúmina sérica ≥ 30 g/L (3,0 g/dL);
    5. Bilirrubina total <1,5 veces el límite superior de lo normal (ULN);
    6. AST (SGOT) ≤3 x LSN; ALT (SGPT) ≤3 x LSN; (≤5 x ULN para pacientes con tumores sólidos avanzados con metástasis hepáticas); ALP ≤5 x ULN para pacientes con tumores sólidos avanzados con metástasis óseas o hepáticas
    7. Aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min (fórmula de Cockroft-Gault Apéndice 4);
    8. Coagulación normal (INR elevado, tiempo de protrombina o APTT <1,3 x ULN aceptable);
    9. Solo para la Parte 1: Proteína en orina ≤1+ (medida con tira reactiva) o proteína en orina <1 g24/h.
11. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 50% por ecocardiograma o MUGA;
12. Capaz de proporcionar una muestra de biopsia tumoral fresca o de archivo en la selección. Para los pacientes en la Parte 2 del estudio, se requieren muestras de biopsia tumoral de referencia de lesiones de enfermedad progresiva, cuando sea factible;
13. Para las mujeres en edad fértil (WOCBP), se debe confirmar una prueba de embarazo negativa antes de la inscripción. WOCBP debe comprometerse a usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la participación en el estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres también deben abstenerse de donar sangre u óvulo (óvulo) durante el mismo período de tiempo;
14. Para los hombres, se debe usar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante la participación en el estudio hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, si el paciente es sexualmente activo con un WOCBP. Los varones también deben abstenerse de donar sangre o esperma durante el mismo período de tiempo;
15. Capacidad para dar un consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de selección específico del estudio, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio;
16. Capaz de comprender los requisitos obligatorios y opcionales del protocolo, está dispuesto y es capaz de cumplir con los procedimientos del protocolo del estudio y ha firmado el documento informado principal antes de cualquier procedimiento específico del estudio. Para cualquier muestreo de biopsia opcional (tejido y/o sangre) y almacenamiento de muestras a largo plazo, se requiere un consentimiento adicional;

17. Los pacientes deben haber estado fuera del tratamiento contra el cáncer y medicamentos concomitantes prohibidos, durante 4 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto;

    Criterios de inclusión adicionales específicos para la Parte 2 (Grupo A1: TNBC, subtipo MSL):

18. TNBC del subtipo MSL confirmado histológica o citológicamente con base en la biopsia analizada más reciente u otra muestra patológica. Triple negativo definido como <1% de expresión para el receptor de estrógeno (ER) y el receptor de progesterona (PR) y negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) mediante un método de diagnóstico de hibridación in situ.

    Criterios de inclusión adicionales específicos para la Parte 2 (Grupo A2: TNBC):

19. TNBC confirmado histológica o citológicamente distinto del subtipo MSL basado en la biopsia analizada más reciente u otra muestra patológica. Triple negativo definido como <1% de expresión para el receptor de estrógeno (ER) y el receptor de progesterona (PR) y negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) mediante un método de diagnóstico de hibridación in situ.

Criterio de exclusión

1. Metástasis cerebral activa [los pacientes con metástasis cerebrales no progresivas tratadas, sin esteroides en dosis altas (>20 mg de prednisona o equivalente) durante al menos 4 semanas pueden inscribirse en el ensayo];
2. Antecedentes previos o planificados de trasplante de órganos o de células madre hematopoyéticas;
3. Evidencia de infección bacteriana, fúngica o viral sistémica en curso y no controlada y afecciones inflamatorias agudas (incluida la pancreatitis);
4. Infección por VIH conocida con un recuento de células T CD4+ (CD4+) de menos de 350 células/μl o antecedentes de SIDA que define una infección oportunista en los últimos 12 meses o con terapia antirretroviral establecida durante menos de 4 semanas o que presenta una carga viral de más de 400 copias/mL antes de la inscripción o en terapia antirretroviral o antimicrobianos profilácticos que se espera que causen DDI significativas o toxicidades superpuestas con el tratamiento del estudio y no se pueden cambiar a agentes alternativos;
5. Prueba positiva conocida de/o diagnóstico activo conocido de infección viral por COVID-19.

6. Enfermedad hepática significativa en curso, como cirrosis, lesión hepática inducida por fármacos, hepatitis activa o hepatitis B y/o C crónica persistente;

   • Resultados positivos de pruebas serológicas o PCR para infección aguda o crónica por VHB. Los pacientes cuyo estado de infección por el VHB no pueda determinarse mediante los resultados de las pruebas serológicas deben ser negativos para el VHB mediante PCR para poder participar en el estudio. (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf)
   • Infección aguda o crónica por VHC. Los pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos deben tener resultados negativos para el VHC mediante PCR para poder participar en el estudio.
7. Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de RVU120 (SEL120) (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal activa, enfermedad ulcerosa, síndrome de malabsorción, síndrome de intestino corto, náuseas no controladas, vómitos o diarrea persistentes);
8. Neumonitis inducida por fármacos en curso;
9. Participación simultánea en otro ensayo clínico de investigación;
10. Tomar cualquier medicamento, suplemento de hierbas u otras sustancias (incluido fumar) que se sabe que son inhibidores fuertes o inductores fuertes o sustratos sensibles de CYP1A2; con la excepción de los antibióticos, antifúngicos y antivirales que se utilizan como tratamiento estándar o para prevenir o tratar infecciones y otros medicamentos que se consideran absolutamente esenciales para el cuidado del paciente y no se pudo encontrar una alternativa adecuada o disponible, con aprobación previa del Director Médico del Estudio del Patrocinador;
11. Medición media de QTcF de >470 mseg en electrocardiogramas (ECG) por triplicado realizados dentro de los 5 minutos de diferencia, utilizando la formulación de QTcF (Fredericia);
12. Actualmente toma medicamentos que están documentados en el prospecto del medicamento para tener riesgo de causar QTc prolongado o torsades de pointes (TdP) (a menos que estos puedan cambiarse a alternativas aceptables o descontinuarse). Consulte también la siguiente página web de Credible Meds: https://crediblemeds.org/index.php/login/dlcheck (los antibióticos, antifúngicos y antivirales que se usan como tratamiento estándar o para prevenir o tratar infecciones y otros medicamentos que se consideran absolutamente esenciales para el cuidado del paciente y no se pudo encontrar una alternativa adecuada o disponible, se pueden usar con previa aprobación del Director Médico del Estudio del Patrocinador)
13. Pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa. Esto incluye: infarto de miocardio o angina inestable < 6 meses antes de la selección; Insuficiencia cardíaca congestiva de grado III o mayor de la NYHA (Apéndice 8); accidente cerebrovascular incluyendo ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses; Hipertensión no controlada; Arritmia cardíaca grave o no controlada; Antecedentes personales de Torsade de Pointe o síndrome de prolongación congénita del QTc o QTc > 470 mseg.;
14. Cualquier otra afección médica anterior o actual, enfermedad intercurrente, antecedentes quirúrgicos, hallazgos físicos o electrocardiográficos (ECG), anomalías de laboratorio o circunstancias atenuantes (p. ej., adicción al alcohol o las drogas) que, en opinión del investigador, podrían poner en peligro la seguridad del paciente o interferir con los objetivos del estudio;

15. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;

    Criterios de exclusión específicos para la Parte 2, Grupo A1 y A2:

16. Historia previa de neoplasias malignas que no sean TNBC, a menos que el paciente haya estado libre de la enfermedad durante 5 años o más antes de la selección. Las excepciones al límite de tiempo de ≥5 años incluyen antecedentes de lo siguiente:

    1. carcinoma de células basales de la piel;
    2. carcinoma de células escamosas no metastásico de la piel;
    3. carcinoma in situ del cuello uterino;
    4. carcinoma in situ de la mama;
    5. carcinoma in situ de la vejiga;
    6. hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (tumor/nódulo/metástasis [TNM] estadio de T1a o T1b).
17. Más de 3 líneas previas de terapia sistémica para enfermedad metastásica.