RVU120 (SEL120) hos patienter med återfall/refraktär metastaserande eller avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier

1. Ålder 18 år eller äldre;
2. Histologiskt bekräftade och/eller dokumenterade avancerade eller metastaserande tumörer som har uttömt den eller de tillgängliga standardbehandlingarna i respektive land och/eller som går vidare från minst en tidigare systemisk terapi och som inte är kvalificerade för ytterligare tillgänglig terapi;
3. Minst en mätbar eller evaluerbar sjukdom enligt RECIST v1.1;
4. Prestandastatus för ECOG 0-2;
5. Beräknad förväntad livslängd på minst 12 veckor;
6. Toxiciteter som uppstått som ett resultat av tidigare anti-cancerterapi försvann till ≤ Grad 1 (enligt definitionen av NCI CTCAE v5.0), förutom alopeci, lymfopeni bedömd som icke-kliniskt signifikant, sensorisk neurotoxicitet och erektil dysfunktion som kan vara ≤ G2;
7. Minst ett 4-veckors intervall mellan den senast mottagna strålbehandlingen och den första schemalagda dagen för dosering med RVU120 (SEL120) (med undantag för palliationsstrålbehandling som är tillåten upp till 2 veckor före den första schemalagda doseringsdagen);
8. Fullständig återhämtning från större operation (stabil och < Grad 2 toxicitetsföljd acceptabla);
9. Minst 2 veckor efter högdos systemiska kortikosteroider (dock är lågdoskortikosteroider < 20 mg prednison eller motsvarande dagligen tillåtna);

10. Laboratorievärden vid screening och eller vid D1C1 fördos:

    1. Absolut neutrofilantal ≥1,5 x 109/L utan stöd för kolonistimulerande faktor;
    2. Blodplättar 100 x 109/L;
    3. Endast för del 1: Hemoglobin ≥9 g/dL (eller ≥2,2 mmol/L) utan RBC-transfusion inom 4 veckor;
    4. Serumalbumin ≥ 30 g/L (3,0 g/dL);
    5. Totalt bilirubin <1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN);
    6. AST (SGOT) ≤3 x ULN; ALT (SGPT) ≤3 x ULN; (≤5 x ULN för patienter med avancerade solida tumörer med levermetastaser); ALP ≤5 x ULN för patienter med avancerade solida tumörer med ben- eller levermetastaser
    7. Kreatininclearance ≥60 ml/min (Cockroft-Gault formel Bilaga 4);
    8. Normal koagulation (förhöjd INR, protrombintid eller APTT <1,3 x ULN acceptabelt);
    9. Endast för del 1: Urinprotein ≤1+ (mätt med oljesticka) eller urinprotein <1 g24/tim.
11. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion > 50 % med ekokardiogram eller MUGA;
12. Kunna tillhandahålla ett arkiv eller färskt tumörbiopsiprov vid screening. För patienter i del 2 av studien krävs baslinjetumörbiopsiprover från progressiva sjukdomsskador, där så är möjligt;
13. För kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ett negativt graviditetstest bekräftas innan inskrivningen. WOCBP måste förbinda sig att använda mycket effektiv preventivmedel under studiedeltagandet och fram till 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Kvinnor måste också avstå från att donera blod eller ägg (ägg) under samma tidsperiod;
14. För män måste en effektiv barriärmetod för preventivmedel användas under studiedeltagandet fram till 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, om patienten är sexuellt aktiv med en WOCBP. Hanar måste också avstå från att donera blod eller spermier under samma tidsperiod;
15. Förmåga att ge skriftligt, informerat samtycke före eventuella studiespecifika screeningprocedurer, med förutsättningen att samtycket kan dras tillbaka av patienten när som helst utan fördomar;
16. Kapabel att förstå de obligatoriska och valfria protokollkraven, är villig och kapabel att följa studieprotokollsprocedurerna och har undertecknat huvuddokumentet före varje studiespecifik procedur. För valfri biopsiprovtagning (vävnad och/eller blod) och långtidsförvaring av prover krävs ytterligare samtycke;

17. Patienter måste ha varit borta från anticancerbehandling och förbjudit samtidig medicinering i 4 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast;

    Specifika ytterligare inkluderingskriterier för del 2 (Grupp A1: TNBC, MSL-undertyp):

18. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad TNBC av MSL-subtypen baserat på det senast analyserade biopsi- eller annat patologiprov. Trippelnegativ definierad som <1 % uttryck för östrogenreceptor (ER) och progesteronreceptor (PR) och negativ för human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2) genom en diagnostisk in situ-hybridiseringsmetod.

    Specifika ytterligare inkluderingskriterier för del 2 (Grupp A2: TNBC):

19. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad TNBC annan än MSL-subtypen baserat på det senast analyserade biopsi- eller annat patologiprov. Trippelnegativ definierad som <1 % uttryck för östrogenreceptor (ER) och progesteronreceptor (PR) och negativ för human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2) genom en diagnostisk in situ-hybridiseringsmetod.

Exklusions kriterier

1. Aktiv hjärnmetastas [patienter med behandlade, icke-progressiva hjärnmetastaser, utan höga doser steroider (>20 mg prednison eller motsvarande) i minst 4 veckor kan inkluderas i försöket];
2. Tidigare historia av eller planerad organ- eller hematopoetisk stamcellstransplantation;
3. Bevis på pågående och okontrollerad systemisk bakteriell, svamp- eller virusinfektion och akuta inflammatoriska tillstånd (inklusive pankreatit);
4. Känd HIV-infektion med ett CD4+ T-cellsantal (CD4+) på mindre än 350 celler/μL eller en historia av AIDS som definierar opportunistisk infektion under de senaste 12 månaderna eller med etablerad antiretroviral behandling under mindre än 4 veckor eller med en virusmängd på mer än 400 kopior/ml före inskrivningen eller på antiretroviral terapi eller profylaktiska antimikrobiella medel som förväntas orsaka betydande DDI eller överlappande toxicitet med studiebehandling och inte kan ändras till alternativa medel;
5. Känt positivt test av/eller känd aktiv diagnos av COVID-19 virusinfektion.

6. Pågående signifikant leversjukdom såsom cirros, läkemedelsinducerad leverskada, aktiv hepatit eller kronisk ihållande hepatit B och/eller C;

   • Positiva serologiska eller PCR-testresultat för akut eller kronisk HBV-infektion. Patienter vars HBV-infektionsstatus inte kan fastställas genom serologiska testresultat måste vara negativa för HBV genom PCR för att vara berättigade till studiedeltagande. (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf)
   • Akut eller kronisk HCV-infektion. Patienter som är positiva för HCV-antikropp måste vara negativa för HCV genom PCR för att vara berättigade till studiedeltagande.
7. Nedsatt mag-tarmfunktion eller gastrointestinal sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av RVU120 (SEL120) (t.ex. aktiv inflammatorisk tarmsjukdom, ulcerös sjukdom, malabsorptionssyndrom, korttarmssyndrom, okontrollerat illamående, ihållande kräkningar eller diarré);
8. Pågående läkemedelsinducerad pneumonit;
9. Samtidigt deltagande i en annan klinisk prövning;
10. Att ta några mediciner, växtbaserade kosttillskott eller andra substanser (inklusive rökning) som är kända för att vara starka hämmare eller starka inducerare eller känsliga substrat för CYP1A2; med undantag för antibiotika, svampdödande medel och antivirala medel som används som standardvård eller för att förebygga eller behandla infektioner och andra sådana läkemedel som anses absolut nödvändiga för vården av patienten och inget lämpligt eller tillgängligt alternativ kunde hittas, med förhandsgodkännande av sponsorn Study Medical Director;
11. Genomsnittlig mätning av QTcF på >470 msek på tredubbla elektrokardiogram (EKG) utförda inom 5 minuter från varandra, med användning av QTcF (Fredericia) formulering;
12. Tar för närvarande läkemedel som finns dokumenterade i bipacksedeln för läkemedel för att riskera att orsaka förlängd QTc eller torsades de pointes (TdP) (såvida dessa inte kan ändras till acceptabla alternativ eller avbrytas). Se även följande Credible Meds-webbsida: https://crediblemeds.org/index.php/login/dlcheck (antibiotika, svampdödande medel och antivirala medel som används som standardvård eller för att förebygga eller behandla infektioner och andra sådana läkemedel som anses absolut nödvändiga för vården av patienten och inget lämpligt eller tillgängligt alternativ kunde hittas, kan användas med tidigare godkännande av Sponsor Study Medical Director)
13. Patienter med kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom. Detta inkluderar: Hjärtinfarkt eller instabil angina < 6 månader före screening; NYHA grad III eller högre kronisk hjärtsvikt (bilaga 8); cerebrovaskulär olycka inklusive övergående ischemisk attack inom de senaste 6 månaderna; Okontrollerad hypertoni; Allvarlig eller okontrollerad hjärtarytmi; Personlig historia av Torsade de Pointe eller syndrom med medfödd QTc-förlängning eller QTc > 470 msek.;
14. Alla andra tidigare eller aktuella medicinska tillstånd, interkurrent sjukdom, kirurgisk historia, fysiska fynd eller elektrokardiogram (EKG), laboratorieavvikelser eller förmildrande omständigheter (t.ex. alkohol- eller drogberoende) som, enligt utredarens åsikt, kan äventyra patientsäkerheten eller störa målen för studien;

15. Gravida eller ammande kvinnor;

    Specifika uteslutningskriterier för del 2, grupp A1 och A2:

16. Tidigare anamnes på andra maligniteter än TNBC, såvida inte patienten har varit fri från sjukdomen i 5 år eller mer före screening. Undantag från tidsgränsen på ≥5 år inkluderar historia av följande:

    1. basalcellscancer i huden;
    2. icke-metastaserande skivepitelcancer i huden;
    3. karcinom in situ av livmoderhalsen;
    4. karcinom in situ i bröstet;
    5. karcinom in situ i urinblåsan;
    6. tillfälliga histologiska fynd av prostatacancer (tumör/knuta/metastas [TNM] stadium av T1a eller T1b).
17. Mer än 3 tidigare rader av systemisk terapi för metastaserande sjukdom.