RVU120 (SEL120) in pazienti con tumori solidi recidivanti/refrattari metastatici o avanzati

Criterio di inclusione

1. Età 18 anni o più;
2. Tumori avanzati o metastatici istologicamente confermati e/o documentati che hanno esaurito il/i trattamento/i standard disponibile/i nel rispettivo paese e/o in progressione da almeno una precedente terapia sistemica e non idonei a un'ulteriore terapia disponibile;
3. Almeno una malattia misurabile o valutabile secondo RECIST v1.1;
4. Performance status di ECOG 0-2;
5. Aspettativa di vita stimata di almeno 12 settimane;
6. Le tossicità sostenute a seguito di una precedente terapia antitumorale si sono risolte a ≤ Grado 1 (come definito da NCI CTCAE v5.0), ad eccezione di alopecia, linfopenia valutata come non clinicamente significativa, neurotossicità sensoriale e disfunzione erettile che potrebbero essere ≤ G2;
7. Almeno un intervallo di 4 settimane tra l'ultima radioterapia ricevuta e il primo giorno programmato di somministrazione di RVU120 (SEL120) (ad eccezione della radioterapia palliativa che è consentita fino a 2 settimane prima del primo giorno programmato di somministrazione);
8. Recupero completo da intervento chirurgico maggiore (stabile e sequela di tossicità < Grado 2 accettabile);
9. Almeno 2 settimane oltre i corticosteroidi sistemici ad alto dosaggio (tuttavia, sono consentiti corticosteroidi a basso dosaggio <20 mg di prednisone o equivalente al giorno);

10. Valori di laboratorio allo screening e/o alla pre-dose di D1C1:

    1. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 x 109/L senza supporto del fattore stimolante le colonie;
    2. Piastrine 100 x 109/L;
    3. Solo per la Parte 1: Emoglobina ≥9 g/dL (o ≥2,2 mmol/L) senza trasfusione di globuli rossi entro 4 settimane;
    4. Albumina sierica ≥ 30 g/L (3,0 g/dL);
    5. Bilirubina totale <1,5 volte il limite superiore della norma (ULN);
    6. AST (SGOT) ≤3 x ULN; ALT (SGPT) ≤3 x ULN; (≤5 x ULN per pazienti con tumori solidi avanzati con metastasi epatiche); ALP ≤5 x ULN per pazienti con tumori solidi avanzati con metastasi ossee o epatiche
    7. Clearance della creatinina ≥60 ml/min (formula di Cockroft-Gault Appendice 4);
    8. Coagulazione normale (INR elevato, tempo di protrombina o APTT <1,3 x ULN accettabile);
    9. Solo per la Parte 1: Proteine ​​urinarie ≤1+ (misurate con dipstick) o proteine ​​urinarie <1 g24/h.
11. Frazione di eiezione ventricolare sinistra> 50% mediante ecocardiogramma o MUGA;
12. In grado di fornire un campione di biopsia del tumore archiviato o fresco allo screening. Per i pazienti nella Parte 2 dello studio, sono richiesti campioni di biopsia del tumore al basale da lesioni della malattia progressiva, ove possibile;
13. Per le donne in età fertile (WOCBP), un test di gravidanza negativo deve essere confermato prima dell'arruolamento. Il WOCBP deve impegnarsi a utilizzare una contraccezione altamente efficace durante la partecipazione allo studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le femmine devono anche astenersi dal donare sangue o uova (ovulo) durante lo stesso periodo di tempo;
14. Per i maschi, deve essere utilizzato un efficace metodo contraccettivo di barriera durante la partecipazione allo studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, se il paziente è sessualmente attivo con un WOCBP. I maschi devono anche astenersi dal donare sangue o sperma durante lo stesso periodo di tempo;
15. Capacità di fornire il consenso scritto e informato prima di qualsiasi procedura di screening specifica dello studio, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio;
16. In grado di comprendere i requisiti obbligatori e facoltativi del protocollo, è disposto e in grado di rispettare le procedure del protocollo dello studio e ha firmato il documento informato principale prima di qualsiasi procedura specifica dello studio. Per qualsiasi prelievo facoltativo di biopsia (tessuto e/o sangue) e conservazione del campione a lungo termine, è richiesto un consenso aggiuntivo;

17. I pazienti devono essere stati fuori trattamento antitumorale e farmaci concomitanti proibiti, per 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve;

    Criteri aggiuntivi specifici di inclusione per la Parte 2 (Gruppo A1: TNBC, sottotipo MSL):

18. TNBC del sottotipo MSL confermato istologicamente o citologicamente sulla base della biopsia analizzata più di recente o di altri campioni patologici. Triplo negativo definito come espressione <1% per il recettore degli estrogeni (ER) e del recettore del progesterone (PR) e negativo per il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) mediante un metodo diagnostico di ibridazione in situ.

    Criteri di inclusione aggiuntivi specifici per la Parte 2 (Gruppo A2: TNBC):

19. TNBC confermato istologicamente o citologicamente diverso dal sottotipo MSL sulla base della più recente biopsia analizzata o altro campione patologico. Triplo negativo definito come espressione <1% per il recettore degli estrogeni (ER) e del recettore del progesterone (PR) e negativo per il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) mediante un metodo diagnostico di ibridazione in situ.

Criteri di esclusione

1. Metastasi cerebrali attive [i pazienti con metastasi cerebrali trattate, non progressive, senza steroidi ad alte dosi (> 20 mg di prednisone o equivalente) per almeno 4 settimane possono essere arruolati nello studio];
2. Storia pregressa o pianificata di trapianto di organi o cellule staminali ematopoietiche;
3. Evidenza di infezione batterica, fungina o virale sistemica in corso e incontrollata e condizioni infiammatorie acute (inclusa pancreatite);
4. Infezione da HIV nota con una conta di linfociti T CD4+ (CD4+) inferiore a 350 cellule/μL o una storia di AIDS che definisce un'infezione opportunistica negli ultimi 12 mesi o in terapia antiretrovirale stabilita da meno di 4 settimane o che presenta una carica virale di più di 400 copie/mL prima dell'arruolamento o in terapia antiretrovirale o antimicrobici profilattici che si prevede causino DDI significativi o tossicità sovrapposte con il trattamento in studio e non possano essere modificati con agenti alternativi;
5. Test positivo noto di / o diagnosi attiva nota di infezione virale COVID-19.

6. Malattia epatica significativa in corso come cirrosi, danno epatico indotto da farmaci, epatite attiva o epatite cronica persistente B e/o C;

   • Risultati positivi del test sierologico o PCR per infezione da HBV acuta o cronica. I pazienti il ​​cui stato di infezione da HBV non può essere determinato dai risultati dei test sierologici devono essere negativi per HBV mediante PCR per poter partecipare allo studio. (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf)
   • Infezione da HCV acuta o cronica. I pazienti che sono positivi per l'anticorpo HCV devono essere negativi per HCV mediante PCR per poter partecipare allo studio.
7. Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di RVU120 (SEL120) (ad es. malattia infiammatoria intestinale attiva, malattia ulcerosa, sindrome da malassorbimento, sindrome dell'intestino corto, nausea incontrollata, vomito persistente o diarrea);
8. Polmonite indotta da farmaci in corso;
9. Partecipazione concomitante a un altro studio clinico sperimentale;
10. Assunzione di farmaci, integratori a base di erbe o altre sostanze (compreso il fumo) che sono noti per essere forti inibitori o forti induttori o substrati sensibili del CYP1A2; con l'eccezione di antibiotici, antimicotici e antivirali che sono usati come standard di cura o per prevenire o trattare infezioni e altri farmaci considerati assolutamente essenziali per la cura del paziente e non è possibile trovare un'alternativa idonea o disponibile, con previa approvazione del Direttore Medico dello Studio Sponsor;
11. Misurazione media del QTcF >470 msec su elettrocardiogrammi (ECG) in triplice esecuzione entro 5 minuti l'uno dall'altro, utilizzando la formulazione QTcF (Fredericia);
12. Attualmente assume farmaci che sono documentati nel foglietto illustrativo del farmaco, per avere il rischio di causare un QTc prolungato o torsioni di punta (TdP) (a meno che questi non possano essere cambiati in alternative accettabili o interrotti). Si prega di consultare anche la seguente pagina web di Credible Meds: https://crediblemeds.org/index.php/login/dlcheck (antibiotici, antimicotici e antivirali utilizzati come standard di cura o per prevenire o trattare infezioni e altri farmaci considerati assolutamente essenziali per la cura del paziente e per i quali non è possibile trovare un'alternativa idonea o disponibile, possono essere utilizzati con precedente approvazione da parte del direttore medico dello studio sponsor)
13. Pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa. Ciò include: infarto miocardico o angina instabile <6 mesi prima dello screening; Insufficienza cardiaca congestizia di grado NYHA III o superiore (Appendice 8); incidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio negli ultimi 6 mesi; Ipertensione incontrollata; Aritmia cardiaca grave o incontrollata; Anamnesi personale di torsione di punta o sindrome da prolungamento congenito dell'intervallo QTc o QTc > 470 msec.;
14. Qualsiasi altra condizione medica precedente o attuale, malattia intercorrente, anamnesi chirurgica, risultati fisici o dell'elettrocardiogramma (ECG), anomalie di laboratorio o circostanze attenuanti (ad es. gli obiettivi dello studio;

15. Donne incinte o che allattano;

    Criteri di esclusione specifici per la parte 2, gruppo A1 e A2:

16. Storia precedente di tumori maligni diversi dal TNBC, a meno che il paziente non sia stato libero dalla malattia per 5 anni o più prima dello screening. Le eccezioni al limite di tempo ≥5 anni includono la storia di quanto segue:

    1. carcinoma basocellulare della pelle;
    2. carcinoma a cellule squamose non metastatico della pelle;
    3. carcinoma in situ della cervice;
    4. carcinoma in situ della mammella;
    5. carcinoma in situ della vescica;
    6. reperto istologico incidentale di cancro alla prostata (stadio Tumore/Nodo/Metastasi [TNM] di T1a o T1b).
17. Più di 3 precedenti linee di terapia sistemica per la malattia metastatica.