RVU120 (SEL120) em pacientes com tumores sólidos metastáticos ou avançados recidivantes/refratários

Critério de inclusão

1. Idade igual ou superior a 18 anos;
2. Tumores avançados ou metastáticos confirmados histologicamente e/ou documentados que esgotaram o(s) tratamento(s) padrão disponível(is) do respectivo país e/ou progredindo de pelo menos uma terapia sistêmica anterior e não elegíveis para outras terapias disponíveis;
3. Pelo menos uma doença mensurável ou avaliável de acordo com RECIST v1.1;
4. Status de desempenho do ECOG 0-2;
5. Expectativa de vida estimada de pelo menos 12 semanas;
6. Toxicidades incorridas como resultado de terapia anticancerígena anterior resolvidas para ≤ Grau 1 (conforme definido por NCI CTCAE v5.0), exceto para alopecia, linfopenia avaliada como não clinicamente significativa, neurotoxicidade sensorial e disfunção erétil que pode ser ≤ G2;
7. Pelo menos um intervalo de 4 semanas entre a última radioterapia recebida e o primeiro dia programado de dosagem com RVU120 (SEL120) (com exceção da radioterapia paliativa que é permitida até 2 semanas antes do primeiro dia programado de dosagem);
8. Recuperação completa de cirurgia de grande porte (estável e sequela de toxicidade < Grau 2 aceitável);
9. Pelo menos 2 semanas além de altas doses de corticosteróides sistêmicos (no entanto, corticosteróides de baixa dose < 20 mg de prednisona ou equivalente por dia são permitidos);

10. Valores laboratoriais na triagem e ou na pré-dose D1C1:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 x 109/L sem suporte de fator estimulante de colônia;
    2. Plaquetas 100 x 109/L;
    3. Somente para a Parte 1: Hemoglobina ≥9 g/dL (ou ≥2,2 mmol/L) sem transfusão de hemácias em 4 semanas;
    4. Albumina sérica ≥ 30g/L (3,0g/dL);
    5. Bilirrubina total <1,5 vezes o limite superior do normal (LSN);
    6. AST (SGOT) ≤3 x LSN; ALT (SGPT) ≤3 x LSN; (≤5 x LSN para pacientes com tumores sólidos avançados com metástases hepáticas); ALP ≤5 x LSN para pacientes com tumores sólidos avançados com metástases ósseas ou hepáticas
    7. Depuração de creatinina ≥60 mL/min (fórmula Cockroft-Gault Apêndice 4);
    8. Coagulação normal (INR elevado, tempo de protrombina ou APTT <1,3 x LSN aceitável);
    9. Apenas para a Parte 1: Proteína na urina ≤1+ (conforme medido pela vareta) ou proteína na urina <1 g24/hrs.
11. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo > 50% ao ecocardiograma ou MUGA;
12. Capaz de fornecer uma amostra de biópsia de tumor recente ou de arquivo na triagem. Para os pacientes na Parte 2 do estudo, amostras de biópsia tumoral de linha de base de lesões de doença progressiva, quando possível, são necessárias;
13. Para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), um teste de gravidez negativo deve ser confirmado antes da inscrição. WOCBP deve comprometer-se a usar contracepção altamente eficaz durante a participação no estudo e até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. As fêmeas também devem abster-se de doar sangue ou ovo (óvulo) durante o mesmo período de tempo;
14. Para homens, um método contraceptivo de barreira eficaz deve ser usado durante a participação no estudo até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo, se o paciente for sexualmente ativo com um WOCBP. Os machos também devem abster-se de doar sangue ou esperma durante o mesmo período de tempo;
15. Capacidade de dar consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento de triagem específico do estudo, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento sem prejuízo;
16. Capaz de compreender os requisitos obrigatórios e opcionais do protocolo, está disposto e é capaz de cumprir os procedimentos do protocolo do estudo e assinou o principal documento informado antes de qualquer procedimento específico do estudo. Para qualquer amostra de biópsia opcional (tecido e/ou sangue) e armazenamento de amostra de longo prazo, é necessário um consentimento adicional;

17. Os pacientes devem estar sem tratamento anti-câncer e medicamentos concomitantes proibidos, por 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor;

    Critérios de inclusão adicionais específicos para a Parte 2 (Grupo A1: TNBC, subtipo MSL):

18. TNBC confirmado histológica ou citologicamente do subtipo MSL com base na biópsia analisada mais recente ou outra amostra de patologia. Triplo negativo definido como <1% de expressão para o receptor de estrogênio (ER) e receptor de progesterona (PR) e negativo para o receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) por um método de hibridização in situ de diagnóstico.

    Critérios de inclusão adicionais específicos para a Parte 2 (Grupo A2: TNBC):

19. TNBC confirmado histológica ou citologicamente diferente do subtipo MSL com base na biópsia analisada mais recente ou outro espécime patológico. Triplo negativo definido como <1% de expressão para o receptor de estrogênio (ER) e receptor de progesterona (PR) e negativo para o receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) por um método de hibridização in situ de diagnóstico.

Critério de exclusão

1. Metástases cerebrais ativas [pacientes com metástases cerebrais não progressivas tratadas, sem esteróides em altas doses (>20 mg de prednisona ou equivalente) por pelo menos 4 semanas podem ser inscritos no estudo];
2. Histórico prévio ou planejado de transplante de órgãos ou células-tronco hematopoiéticas;
3. Evidência de infecção bacteriana, fúngica ou viral sistêmica contínua e descontrolada e condições inflamatórias agudas (incluindo pancreatite);
4. Infecção por HIV conhecida com contagem de células T CD4+ (CD4+) inferior a 350 células/μL ou história de AIDS que define infecção oportunista nos últimos 12 meses ou em terapia antirretroviral estabelecida por menos de 4 semanas ou apresentando carga viral de mais de 400 cópias/mL antes da inscrição ou em terapia antirretroviral ou antimicrobianos profiláticos que provavelmente causarão IMs significativas ou toxicidades sobrepostas com o tratamento do estudo e não podem ser alterados para agentes alternativos;
5. Teste positivo conhecido de/ou diagnóstico ativo conhecido de infecção viral por COVID-19.

6. Doença hepática significativa contínua, como cirrose, lesão hepática induzida por drogas, hepatite ativa ou hepatite B e/ou C persistente crônica;

   • Resultados positivos de testes sorológicos ou de PCR para infecção aguda ou crônica por HBV. Os pacientes cujo status de infecção por HBV não pode ser determinado por resultados de testes sorológicos devem ser negativos para HBV por PCR para serem elegíveis para participação no estudo. (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf)
   • Infecção aguda ou crônica pelo HCV. Os pacientes que são positivos para anticorpos de HCV devem ser negativos para HCV por PCR para serem elegíveis para participação no estudo.
7. Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de RVU120 (SEL120) (por exemplo, doença inflamatória intestinal ativa, doença ulcerativa, síndrome de má absorção, síndrome do intestino curto, náusea descontrolada, vômito persistente ou diarreia);
8. Pneumonite contínua induzida por drogas;
9. Participação concomitante em outro ensaio clínico investigacional;
10. Tomar quaisquer medicamentos, suplementos de ervas ou outras substâncias (incluindo fumar) que sejam inibidores fortes ou indutores fortes ou substratos sensíveis do CYP1A2; com exceção de antibióticos, antifúngicos e antivirais que são usados ​​como tratamento padrão ou para prevenir ou tratar infecções e outros medicamentos considerados absolutamente essenciais para o cuidado do paciente e nenhuma alternativa adequada ou disponível pode ser encontrada, com aprovação prévia do Diretor Médico do Estudo Patrocinador;
11. Medição média de QTcF de >470 ms em eletrocardiogramas (ECGs) triplicados realizados com 5 minutos de intervalo, usando a formulação QTcF (Fredericia);
12. Atualmente tomando medicamentos documentados na bula do medicamento, corre o risco de causar QTc prolongado ou torsades de pointes (TdP) (a menos que estes possam ser alterados para alternativas aceitáveis ​​ou descontinuados). Consulte também a seguinte página da Web da Credible Meds: https://crediblemeds.org/index.php/login/dlcheck (antibióticos, antifúngicos e antivirais que são usados ​​como tratamento padrão ou para prevenir ou tratar infecções e outros medicamentos considerados absolutamente essenciais para o cuidado do paciente e nenhuma alternativa adequada ou disponível pode ser encontrada, podem ser usados ​​com prévia aprovação do Diretor Médico do Estudo do Patrocinador)
13. Pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa. Isso inclui: Infarto do miocárdio ou angina instável < 6 meses antes da triagem; Insuficiência cardíaca congestiva grau III da NYHA ou maior (Apêndice 8); acidente vascular cerebral incluindo ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses; Hipertensão descontrolada; Arritmia cardíaca grave ou descontrolada; História pessoal de Torsade de Pointe ou síndrome de prolongamento QTc congênito ou QTc > 470 mseg.;
14. Qualquer outra condição médica anterior ou atual, doença intercorrente, histórico cirúrgico, achados físicos ou de eletrocardiograma (ECG), anormalidades laboratoriais ou circunstância atenuante (por exemplo, vício em álcool ou drogas) que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do paciente ou interferir na os objetivos do estudo;

15. Mulheres grávidas ou amamentando;

    Critérios de Exclusão Específicos para a Parte 2, Grupo A1 e A2:

16. História prévia de malignidades que não sejam TNBC, a menos que o paciente esteja livre da doença por 5 anos ou mais antes da triagem. Exceções ao limite de tempo ≥5 anos incluem histórico do seguinte:

    1. carcinoma basocelular da pele;
    2. carcinoma espinocelular não metastático da pele;
    3. carcinoma in situ do colo do útero;
    4. carcinoma in situ da mama;
    5. carcinoma in situ da bexiga;
    6. achado histológico incidental de câncer de próstata (Tumor/Nódulo/Metástase [TNM] estágio de T1a ou T1b).
17. Mais de 3 linhas anteriores de terapia sistêmica para doença metastática.