RVU120 (SEL120) hos patienter med tilbagefald/refraktær metastaserende eller avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier

1. Alder 18 år eller ældre;
2. Histologisk bekræftede og/eller dokumenterede fremskredne eller metastatiske tumorer, som har udtømt de(n) tilgængelige standardbehandling(er) i det respektive land og/eller skrider frem fra mindst én tidligere systemisk behandling og ikke er kvalificerede til yderligere tilgængelig behandling;
3. Mindst én målbar eller evaluerbar sygdom ifølge RECIST v1.1;
4. Ydeevnestatus for ECOG 0-2;
5. Estimeret forventet levetid på mindst 12 uger;
6. Toksiciteter opstået som et resultat af tidligere anti-cancerterapi forsvandt til ≤ Grad 1 (som defineret af NCI CTCAE v5.0), bortset fra alopeci, lymfopeni vurderet som ikke-klinisk signifikant, sensorisk neurotoksicitet og erektil dysfunktion, der kunne være ≤ G2;
7. Mindst et 4-ugers interval mellem den sidst modtagne strålebehandling og den første planlagte doseringsdag med RVU120 (SEL120) (med undtagelse af palliationsstrålebehandling, som er tilladt op til 2 uger før den første planlagte doseringsdag);
8. Fuldstændig bedring fra større operation (stabil og < Grad 2 toksicitetsfølger acceptable);
9. Mindst 2 uger efter højdosis systemiske kortikosteroider (lavdosis kortikosteroider < 20 mg prednison eller tilsvarende dagligt er dog tilladt);

10. Laboratorieværdier ved screening og eller ved D1C1 præ-dosis:

    1. Absolut neutrofiltal ≥1,5 x 109/L uden støtte til kolonistimulerende faktor;
    2. Blodplader 100 x 109/L;
    3. Kun for del 1: Hæmoglobin ≥9 g/dL (eller ≥2,2 mmol/L) uden RBC-transfusion inden for 4 uger;
    4. Serumalbumin ≥ 30 g/l (3,0 g/dL);
    5. Total bilirubin <1,5 gange den øvre normalgrænse (ULN);
    6. AST (SGOT) ≤3 x ULN; ALT (SGPT) ≤3 x ULN; (≤5 x ULN for patienter med fremskredne solide tumorer med levermetastaser); ALP ≤5 x ULN for patienter med fremskredne solide tumorer med knogle- eller levermetastaser
    7. Kreatininclearance ≥60 ml/min (Cockroft-Gault-formel Bilag 4);
    8. Normal koagulation (forhøjet INR, protrombintid eller APTT <1,3 x ULN acceptabelt);
    9. Kun for del 1: Urinprotein ≤1+(målt med oliepind) eller urinprotein <1 g24/time.
11. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion > 50 % ved ekkokardiogram eller MUGA;
12. I stand til at levere en arkiv- eller frisk tumorbiopsiprøve ved screening. For patienter i del 2 af undersøgelsen kræves baseline tumorbiopsiprøver fra progressive sygdomslæsioner, hvor det er muligt;
13. For kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal en negativ graviditetstest bekræftes før tilmelding. WOCBP skal forpligte sig til at bruge højeffektiv prævention under undersøgelsesdeltagelsen og indtil 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Hunner skal også afstå fra at donere blod eller æg (æg) i samme tidsrum;
14. For mænd skal en effektiv barrieremetode til prævention anvendes under undersøgelsesdeltagelsen indtil 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, hvis patienten er seksuelt aktiv med en WOCBP. Mænd skal også afstå fra at donere blod eller sæd i samme tidsrum;
15. Evne til at give skriftligt, informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke screeningsprocedurer, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af patienten uden fordomme;
16. I stand til at forstå de påbudte og valgfrie protokolkrav, er villig og i stand til at overholde undersøgelsesprotokolprocedurerne og har underskrevet det informerede hoveddokument forud for enhver undersøgelsesspecifik procedure. For enhver valgfri biopsiprøvetagning (væv og/eller blod) og langtidsopbevaring af prøven kræves yderligere samtykke;

17. Patienter skal have været ude af kræftbehandling og forbudt samtidig medicin i 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest;

    Specifikke yderligere inklusionskriterier for del 2 (Gruppe A1: TNBC, MSL-undertype):

18. Histologisk eller cytologisk bekræftet TNBC af MSL-subtypen baseret på den senest analyserede biopsi eller anden patologisk prøve. Triple negativ defineret som <1 % ekspression for østrogenreceptor (ER) og progesteronreceptor (PR) og negativ for human epidermal vækstfaktorreceptor 2 (HER2) ved en diagnostisk in situ hybridiseringsmetode.

    Specifikke yderligere inklusionskriterier for del 2 (Gruppe A2: TNBC):

19. Histologisk eller cytologisk bekræftet TNBC andet end MSL-subtypen baseret på den senest analyserede biopsi eller anden patologisk prøve. Triple negativ defineret som <1 % ekspression for østrogenreceptor (ER) og progesteronreceptor (PR) og negativ for human epidermal vækstfaktorreceptor 2 (HER2) ved en diagnostisk in situ hybridiseringsmetode.

Eksklusionskriterier

1. Aktiv hjernemetastaser [patienter med behandlede, ikke-progressive hjernemetastaser, uden højdosis steroider (>20 mg prednison eller tilsvarende) i mindst 4 uger kan optages i forsøget];
2. Tidligere eller planlagt organ- eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation;
3. Bevis på igangværende og ukontrolleret systemisk bakteriel, svampe- eller virusinfektion og akutte inflammatoriske tilstande (herunder pancreatitis);
4. Kendt HIV-infektion med et CD4+ T-celletal (CD4+) på mindre end 350 celler/μL eller en historie med AIDS definerende opportunistisk infektion inden for de seneste 12 måneder eller på etableret antiretroviral behandling i mindre end 4 uger eller med en viral belastning på mere end 400 kopier/ml før tilmelding eller på antiretroviral behandling eller profylaktiske antimikrobielle midler, der forventes at forårsage betydelige DDI'er eller overlappende toksicitet med undersøgelsesbehandling og ikke kan ændres til alternative midler;
5. Kendt positiv test af/eller kendt aktiv diagnose af COVID-19 virusinfektion.

6. Igangværende signifikant leversygdom, såsom skrumpelever, lægemiddelinduceret leverskade, aktiv hepatitis eller kronisk vedvarende hepatitis B og/eller C;

   • Positive serologiske eller PCR-testresultater for akut eller kronisk HBV-infektion. Patienter, hvis HBV-infektionsstatus ikke kan bestemmes ved serologiske testresultater, skal være negative for HBV ved PCR for at være berettiget til undersøgelsesdeltagelse. (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf)
   • Akut eller kronisk HCV-infektion. Patienter, der er positive for HCV-antistof, skal være negative for HCV ved PCR for at være berettiget til undersøgelsesdeltagelse.
7. Svækkelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​RVU120 (SEL120) (f.eks. aktiv inflammatorisk tarmsygdom, ulcerativ sygdom, malabsorptionssyndrom, korttarmssyndrom, ukontrolleret kvalme, vedvarende opkastning eller diarré);
8. Igangværende lægemiddelinduceret pneumonitis;
9. Samtidig deltagelse i et andet klinisk forsøg;
10. Indtagelse af medicin, naturlægemidler eller andre stoffer (inklusive rygning), der vides at være stærke hæmmere eller stærke inducere eller følsomme substrater af CYP1A2; med undtagelse af antibiotika, svampedræbende midler og antivirale midler, der anvendes som standardbehandling eller til at forebygge eller behandle infektioner og andre sådanne lægemidler, der anses for absolut nødvendige for plejen af ​​patienten, og der ikke kunne findes et passende eller tilgængeligt alternativ, med forudgående godkendelse af sponsorundersøgelsens medicinske direktør;
11. Gennemsnitlig måling af QTcF på >470 msek på tredobbelte elektrokardiogrammer (EKG'er) udført inden for 5 minutter efter hinanden ved brug af QTcF (Fredericia) formulering;
12. Tager i øjeblikket lægemidler, der er dokumenteret i indlægssedlen, for at have risiko for at forårsage forlænget QTc eller torsades de pointes (TdP) (medmindre disse kan ændres til acceptable alternativer eller seponeres). Se venligst også følgende Credible Meds-webside: https://crediblemeds.org/index.php/login/dlcheck (antibiotika, svampedræbende midler og antivirale midler, der bruges som standardbehandling eller til at forebygge eller behandle infektioner og andre sådanne lægemidler, der anses for absolut nødvendige for patientens pleje, og der ikke kunne findes et passende eller tilgængeligt alternativ, kan anvendes med tidligere godkendelse af sponsorstudiemedicinsk leder)
13. Patienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom. Dette omfatter: Myokardieinfarkt eller ustabil angina < 6 måneder før screening; NYHA Grad III eller større kongestiv hjerteinsufficiens (bilag 8); cerebrovaskulær ulykke inklusive forbigående iskæmisk anfald inden for de seneste 6 måneder; Ukontrolleret hypertension; Alvorlig eller ukontrolleret hjertearytmi; Personlig historie med Torsade de Pointe eller syndrom med medfødt QTc-forlængelse eller QTc > 470 msek.;
14. Enhver anden tidligere eller aktuel medicinsk tilstand, interkurrent sygdom, kirurgisk historie, fysiske eller elektrokardiogram (EKG) fund, laboratorieabnormiteter eller formildende omstændigheder (f.eks. alkohol- eller stofafhængighed), som efter investigators mening kan bringe patientsikkerheden i fare eller forstyrre undersøgelsens mål;

15. Gravide eller ammende kvinder;

    Specifikke udelukkelseskriterier for del 2, gruppe A1 og A2:

16. Tidligere anamnese med andre maligne sygdomme end TNBC, medmindre patienten har været fri for sygdommen i 5 år eller mere før screening. Undtagelser fra ≥5-års tidsfristen omfatter historie om følgende:

    1. basalcellekarcinom i huden;
    2. ikke-metastatisk pladecellecarcinom i huden;
    3. carcinom in situ af livmoderhalsen;
    4. carcinom in situ af brystet;
    5. carcinom in situ af blæren;
    6. tilfældigt histologisk fund af prostatacancer (tumor/knude/metastase [TNM] stadium af T1a eller T1b).
17. Mere end 3 tidligere linjer med systemisk terapi for metastatisk sygdom.