RVU120 (SEL120) bei Patienten mit rezidivierenden/refraktären metastatischen oder fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien

1. Alter 18 Jahre oder älter;
2. Histologisch bestätigte und/oder dokumentierte fortgeschrittene oder metastasierte Tumoren, die die verfügbare(n) Standardbehandlung(en) des jeweiligen Landes ausgeschöpft haben und/oder von mindestens einer vorherigen systemischen Therapie fortschreiten und nicht für eine weitere verfügbare Therapie in Frage kommen;
3. Mindestens eine messbare oder auswertbare Erkrankung nach RECIST v1.1;
4. Leistungsstatus von ECOG 0-2;
5. Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen;
6. Toxizitäten, die als Folge einer früheren Krebstherapie aufgetreten sind, wurden auf ≤ Grad 1 (wie in NCI CTCAE v5.0 definiert) behoben, mit Ausnahme von Alopezie, als nicht klinisch signifikant bewerteter Lymphopenie, sensorischer Neurotoxizität und erektiler Dysfunktion, die ≤ G2 sein könnten;
7. Mindestens 4-Wochen-Intervall zwischen der letzten erhaltenen Strahlentherapie und dem ersten geplanten Tag der Verabreichung von RVU120 (SEL120) (mit Ausnahme der Palliationsstrahlentherapie, die bis zu 2 Wochen vor dem ersten geplanten Verabreichungstag zulässig ist);
8. Vollständige Genesung von einem größeren chirurgischen Eingriff (stabil und Toxizitätsfolgen < Grad 2 akzeptabel);
9. Mindestens 2 Wochen über hochdosierte systemische Kortikosteroide hinaus (niedrig dosierte Kortikosteroide < 20 mg Prednison oder Äquivalent täglich sind jedoch zulässig);

10. Laborwerte beim Screening und/oder bei D1C1 vor der Dosis:

    1. Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 x 109/l ohne Unterstützung durch Kolonie-stimulierenden Faktor;
    2. Blutplättchen 100 x 109/l;
    3. Nur für Teil 1: Hämoglobin ≥9 g/dl (oder ≥2,2 mmol/l) ohne Erythrozytentransfusion innerhalb von 4 Wochen;
    4. Serumalbumin ≥ 30 g/l (3,0 g/dl);
    5. Gesamtbilirubin < 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN);
    6. AST (SGOT) ≤3 x ULN; ALT (SGPT) ≤3 x ULN; (≤5 x ULN für Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit Lebermetastasen); ALP ≤5 x ULN für Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit Knochen- oder Lebermetastasen
    7. Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min (Cockroft-Gault-Formel Anhang 4);
    8. Normale Gerinnung (erhöhte INR, Prothrombinzeit oder APTT < 1,3 x ULN akzeptabel);
    9. Nur für Teil 1: Protein im Urin ≤1+ (mit Teststreifen gemessen) oder Protein im Urin <1 g24/Std.
11. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 50 % durch Echokardiogramm oder MUGA;
12. Kann beim Screening eine archivierte oder frische Tumorbiopsieprobe bereitstellen. Für Patienten in Teil 2 der Studie sind, sofern möglich, Ausgangstumorbiopsieproben aus fortschreitenden Krankheitsläsionen erforderlich;
13. Für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss vor der Einschreibung ein negativer Schwangerschaftstest bestätigt werden. WOCBP muss sich verpflichten, während der Studienteilnahme und bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Frauen dürfen im gleichen Zeitraum auch kein Blut oder Ei (Ovum) spenden;
14. Bei Männern muss während der Studienteilnahme bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angewendet werden, wenn der Patient mit einem WOCBP sexuell aktiv ist. Männer dürfen im gleichen Zeitraum auch kein Blut oder Sperma spenden;
15. Fähigkeit, vor studienspezifischen Screening-Verfahren eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Patienten jederzeit unbeschadet widerrufen werden kann;
16. Ist in der Lage, die vorgeschriebenen und optionalen Protokollanforderungen zu verstehen, ist bereit und in der Lage, die Verfahren des Studienprotokolls einzuhalten, und hat das wichtigste informierte Dokument vor jedem studienspezifischen Verfahren unterzeichnet. Für jede optionale Biopsieentnahme (Gewebe und/oder Blut) und die langfristige Probenaufbewahrung ist eine zusätzliche Zustimmung erforderlich;

17. Die Patienten müssen für 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, keine Krebsbehandlung und keine verbotenen Begleitmedikationen mehr erhalten haben;

    Spezifische zusätzliche Einschlusskriterien für Teil 2 (Gruppe A1: TNBC, MSL-Subtyp):

18. Histologisch oder zytologisch bestätigtes TNBC des MSL-Subtyps, basierend auf der letzten analysierten Biopsie oder einer anderen pathologischen Probe. Dreifach negativ definiert als <1 % Expression für Östrogenrezeptor (ER) und Progesteronrezeptor (PR) und negativ für humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) durch ein diagnostisches In-situ-Hybridisierungsverfahren.

    Spezifische zusätzliche Einschlusskriterien für Teil 2 (Gruppe A2: TNBC):

19. Histologisch oder zytologisch bestätigtes TNBC außer dem MSL-Subtyp, basierend auf der letzten analysierten Biopsie oder anderen pathologischen Proben. Dreifach negativ definiert als <1 % Expression für Östrogenrezeptor (ER) und Progesteronrezeptor (PR) und negativ für humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) durch ein diagnostisches In-situ-Hybridisierungsverfahren.

Ausschlusskriterien

1. Aktive Hirnmetastasen [Patienten mit behandelten, nicht fortschreitenden Hirnmetastasen, die mindestens 4 Wochen lang keine hochdosierten Steroide (> 20 mg Prednison oder Äquivalent) erhalten haben, können in die Studie aufgenommen werden];
2. Vorgeschichte oder geplante Organ- oder hämatopoetische Stammzelltransplantation;
3. Hinweise auf anhaltende und unkontrollierte systemische bakterielle, Pilz- oder Virusinfektionen und akute entzündliche Zustände (einschließlich Pankreatitis);
4. Bekannte HIV-Infektion mit einer CD4+ T-Zellzahl (CD4+) von weniger als 350 Zellen/μl oder eine AIDS-definierende opportunistische Infektion in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 12 Monate oder unter etablierter antiretroviraler Therapie für weniger als 4 Wochen oder mit einer Viruslast von mehr als 400 Kopien/ml vor der Aufnahme oder unter antiretroviraler Therapie oder prophylaktischen antimikrobiellen Mitteln, von denen erwartet wird, dass sie signifikante DDIs oder überlappende Toxizitäten mit der Studienbehandlung verursachen und nicht auf alternative Wirkstoffe umgestellt werden können;
5. Bekannter positiver Test auf / oder bekannte aktive Diagnose einer COVID-19-Virusinfektion.

6. Anhaltende schwere Lebererkrankung wie Zirrhose, arzneimittelinduzierte Leberschädigung, aktive Hepatitis oder chronisch persistierende Hepatitis B und/oder C;

   • Positive serologische oder PCR-Testergebnisse für akute oder chronische HBV-Infektion. Patienten, deren HBV-Infektionsstatus nicht durch serologische Testergebnisse bestimmt werden kann, müssen HBV-negativ durch PCR sein, um für die Teilnahme an der Studie geeignet zu sein. (www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf)
   • Akute oder chronische HCV-Infektion. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, müssen HCV-negativ durch PCR sein, um für die Studienteilnahme infrage zu kommen.
7. Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von RVU120 (SEL120) erheblich verändern kann (z. B. aktive entzündliche Darmerkrankung, ulzerative Erkrankung, Malabsorptionssyndrom, Kurzdarmsyndrom, unkontrollierte Übelkeit, anhaltendes Erbrechen oder Durchfall);
8. Anhaltende arzneimittelinduzierte Pneumonitis;
9. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfstudie;
10. Einnahme von Medikamenten, pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln oder anderen Substanzen (einschließlich Rauchen), die bekanntermaßen starke Inhibitoren oder starke Induktoren oder empfindliche Substrate von CYP1A2 sind; mit Ausnahme von Antibiotika, Antimykotika und antiviralen Mitteln, die als Standardbehandlung oder zur Vorbeugung oder Behandlung von Infektionen eingesetzt werden, und anderen Arzneimitteln, die für die Versorgung des Patienten als absolut notwendig erachtet werden und für die keine geeignete oder verfügbare Alternative gefunden werden konnte, mit vorherige Zustimmung des medizinischen Leiters der Sponsorstudie;
11. Durchschnittliche QTcF-Messung von > 470 ms auf Elektrokardiogrammen (EKGs) in dreifacher Ausfertigung, die innerhalb von 5 Minuten nacheinander unter Verwendung der QTcF-Formulierung (Fredericia) durchgeführt wurden;
12. Derzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die in der Packungsbeilage des Arzneimittels dokumentiert sind, um das Risiko einer QTc-Verlängerung oder Torsades de Pointes (TdP) zu verursachen (es sei denn, diese können auf akzeptable Alternativen umgestellt oder abgesetzt werden). Bitte konsultieren Sie auch die folgende Webseite von Credible Meds: https://crediblemeds.org/index.php/login/dlcheck (Antibiotika, Antimykotika und Virostatika, die als Standardbehandlung oder zur Vorbeugung oder Behandlung von Infektionen eingesetzt werden, und andere derartige Arzneimittel, die für die Versorgung des Patienten als absolut notwendig erachtet werden und für die keine geeignete oder verfügbare Alternative gefunden werden konnte, können mit vorheriger Anwendung verwendet werden Genehmigung durch den medizinischen Leiter der Sponsorstudie)
13. Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung. Dazu gehören: Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris < 6 Monate vor dem Screening; kongestive Herzinsuffizienz NYHA-Grad III oder höher (Anhang 8); zerebrovaskulärer Unfall einschließlich transitorischer ischämischer Attacke innerhalb der letzten 6 Monate; Unkontrollierter Bluthochdruck; Schwere oder unkontrollierte Herzrhythmusstörungen; Persönliche Geschichte von Torsade de Pointe oder Syndrom der angeborenen QTc-Verlängerung oder QTc > 470 ms;
14. Jeder andere frühere oder aktuelle Gesundheitszustand, interkurrente Krankheit, chirurgische Vorgeschichte, körperliche oder Elektrokardiogramm (EKG)-Befunde, Laboranomalien oder mildernde Umstände (z. B. Alkohol- oder Drogenabhängigkeit), die nach Ansicht des Ermittlers die Sicherheit des Patienten gefährden oder beeinträchtigen könnten die Ziele der Studie;

15. Schwangere oder stillende Frauen;

    Spezifische Ausschlusskriterien für Teil 2, Gruppe A1 und A2:

16. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen als TNBC, es sei denn, der Patient war vor dem Screening mindestens 5 Jahre lang frei von der Krankheit. Ausnahmen von der Frist von ≥ 5 Jahren umfassen die Vorgeschichte der folgenden:

    1. Basalzellkarzinom der Haut;
    2. nicht metastasierendes Plattenepithelkarzinom der Haut;
    3. Karzinom in situ des Gebärmutterhalses;
    4. Carcinoma in situ der Brust;
    5. Karzinom in situ der Blase;
    6. Histologischer Zufallsbefund von Prostatakrebs (Tumor/Knoten/Metastase [TNM]-Stadium von T1a oder T1b).
17. Mehr als 3 vorherige Linien der systemischen Therapie für metastasierende Erkrankungen.