Veilige de-escalatie van chemotherapie voor stadium 1 borstkanker (Safe-De)

Patiënten met borstkanker in stadium 1 hebben een zeer goede prognose, en de overgrote meerderheid geneest alleen door lokale therapie. De overgrote meerderheid van HER2-positieve en triple-negatieve borstkankers (TNBC) met stadium 1 (T1b en T1c) ziekte krijgt echter na de operatie adjuvante chemotherapie. Om de morbiditeit te verminderen zijn kortere kuren chemotherapie de standaard geworden. Voor HER2-positieve borstkanker heeft twaalf weken wekelijks taxol en trastuzumab zeer goede resultaten op de lange termijn, waarbij slechts 1% van de patiënten een recidief op afstand heeft na zeven jaar follow-up. Evenzo kunnen voor triple-negatieve borstkanker vier cycli van chemotherapie worden gebruikt, bijvoorbeeld met het docetaxel-cyclofosfamide-regime. Dit is vergelijkbaar met het gebruik van volledige adjuvante chemotherapie voor HER2-positieve borstkanker, bijvoorbeeld 4 cycli anthracycline-cyclofosfamide-chemotherapie gevolgd door twaalf weken wekelijkse taxol met trastuzumab en pertuzumab, en volledige (neo)adjuvante chemotherapie voor TNBC van 4 cycli anthracycline-cyclofosfamide chemotherapie volgde op twaalf weken wekelijks taxol met carboplatine.

Detectie van circulerend tumor-DNA (ctDNA) in plasma, na behandeling van primaire borstkanker, wordt in verband gebracht met een zeer hoog risico op toekomstige terugval. Terwijl kankercellen zich vermenigvuldigen en afsterven, komt er een kleine hoeveelheid kankercel-DNA vrij in de bloedsomloop. Sequentiebepaling van de primaire kanker om de in de kanker aanwezige mutaties te identificeren, maakt zeer gevoelige detectie van deze mutaties in DNA dat uit plasma is geëxtraheerd mogelijk. Detectie van kankerspecifieke mutaties in het plasma-DNA impliceert dat er kanker in het lichaam aanwezig is. Voor patiënten die al een potentieel curatieve behandeling voor borstkanker hebben gehad, identificeert detectie van kankerspecifieke mutaties of ctDNA de aanwezigheid van moleculaire residuele ziekte en dat deze residuele ziekte zich verspreidt. De identificatie van ctDNA bij deze patiënten gaat gepaard met een zeer hoog risico op toekomstige terugval.

Aangezien de meeste patiënten met borstkanker in stadium I genezen worden door de operatie alleen, is het op populatiebasis niet mogelijk om nadelige gevolgen te onderscheiden van het verminderen van de intensiteit van adjuvante chemotherapie door kortere chemokuren aan te bieden. Maar voor die weinige patiënten die terugvallen zonder chemotherapie, die met moleculaire residuele ziekte, verhoogt kortdurende chemotherapie hun risico op terugval in vergelijking met adjuvante chemotherapie met volledige combinatie. Toch is er in de dagelijkse klinische praktijk geen manier om vast te stellen wie moleculaire residuele ziekte heeft. Als we met ctDNA-analyse kunnen identificeren wie de patiënten met restziekte zijn, kunnen die patiënten de behandeling escaleren naar volledige chemotherapie en zo hun uitkomst verbeteren.

De Signatera-assay identificeert met hoge nauwkeurigheid de aanwezigheid van moleculaire residuele ziekte in veel tumortypen. Patiënten bij wie ctDNA is gedetecteerd, hebben een zeer hoog risico op een toekomstige terugval. De assay is beschikbaar als routinematig gevalideerde klinische test met bewezen klinische validiteit. Het doel van deze studie is om patiënten toegang te geven tot de Signatera-assay als onderdeel van hun standaard klinische zorg, en om vast te stellen welke patiënten een hoog risico op terugval hebben na behandeling voor stadium I-borstkanker door de aanwezigheid van ctDNA te detecteren na de operatie, wie zou een hoger risico op terugval hebben als ze behandeld worden met kortdurende chemotherapie.

Patiënten worden bij voorkeur vóór de operatie in het onderzoek opgenomen om de tijd tussen de operatie en het beschikbaar zijn van het ctDNA-testresultaat te verkorten. Patiënten zullen ook een ctDNA-test ondergaan voorafgaand aan de operatie, om te onderzoeken of dit resultaat ook prognostische betekenis kan hebben. Het preoperatieve resultaat zal in dit onderzoek niet beschikbaar worden gesteld aan patiënten of hun behandelende clinici, aangezien het volledige klinische belang van dit resultaat niet zo duidelijk is als detectie na de operatie.

Dit protocol beschrijft een studie die zal worden uitgevoerd in het Verenigd Koninkrijk, en een parallel protocol zal patiënten rekruteren in de Verenigde Staten, gesponsord door het Massachusetts General Hospital. De twee protocollen hebben dezelfde doelstellingen en dezelfde statistische opzet en eindpunten, maar zijn toegesneden op de individuele gezondheidszorgstelsels. De steekproefomvang beschrijft de gecombineerde werving van de protocollen en de databases van de twee protocollen zullen worden gecombineerd voor beoordeling van alle eindpunten. Het doel van de studie is om minimaal 40% van de patiënten uit elk land te rekruteren (maximaal 200 patiënten uit elk land).