Sichere Deeskalation der Chemotherapie bei Brustkrebs im Stadium 1 (Safe-De)

Patientinnen mit Brustkrebs im Stadium 1 haben eine sehr gute Prognose, wobei die überwiegende Mehrheit allein durch lokale Therapie geheilt wird. Allerdings erhält die überwiegende Mehrheit der HER2-positiven und dreifach negativen Brustkrebserkrankungen (TNBC) im Stadium 1 (T1b und T1c) nach der Operation eine adjuvante Chemotherapie. Um die Morbidität zu reduzieren, sind kürzere Chemotherapiezyklen zum Standard geworden. Bei HER2-positivem Brustkrebs führt eine zwölfwöchige wöchentliche Gabe von Taxol und Trastuzumab zu sehr guten Langzeitergebnissen, wobei nur 1 % der Patientinnen nach sieben Jahren ein Fernrezidiv hatten. Ebenso können bei dreifach negativem Brustkrebs vier Zyklen Chemotherapie, beispielsweise mit der Docetaxel-Cyclophosphamid-Therapie, eingesetzt werden. Dies ist vergleichbar mit der Verwendung einer vollständig adjuvanten Chemotherapie bei HER2-positivem Brustkrebs, beispielsweise 4 Zyklen Anthracyclin-Cyclophosphamid-Chemotherapie, gefolgt von zwölf Wochen wöchentlichem Taxol mit Trastuzumab und Pertuzumab, und einer vollständigen (neo)adjuvanten Chemotherapie bei TNBC mit 4 Zyklen Anthracyclin-Cyclophosphamid Auf eine Chemotherapie folgte zwölf Wochen wöchentlich Taxol mit Carboplatin.

Der Nachweis zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) im Plasma nach der Behandlung von primärem Brustkrebs ist mit einem sehr hohen Risiko eines zukünftigen Rückfalls verbunden. Wenn sich Krebszellen vermehren und absterben, wird eine kleine Menge der DNA der Krebszellen in den Blutkreislauf freigesetzt. Die Sequenzierung des primären Krebses zur Identifizierung der im Krebs vorhandenen Mutationen ermöglicht den sehr empfindlichen Nachweis dieser Mutationen in aus Plasma extrahierter DNA. Der Nachweis krebsspezifischer Mutationen in der Plasma-DNA weist darauf hin, dass im Körper Krebs vorhanden ist. Bei Patientinnen, die bereits eine möglicherweise kurative Behandlung von Brustkrebs erhalten haben, kann durch den Nachweis krebsspezifischer Mutationen oder ctDNA festgestellt werden, dass eine molekulare Resterkrankung vorliegt und dass sich diese Resterkrankung vermehrt. Die Identifizierung von ctDNA bei diesen Patienten ist mit einem sehr hohen Risiko eines zukünftigen Rückfalls verbunden.

Da die meisten Patientinnen mit Brustkrebs im Stadium I allein durch die Operation geheilt werden, ist es auf Bevölkerungsbasis nicht möglich, nachteilige Folgen einer Verringerung der Intensität der adjuvanten Chemotherapie durch das Anbieten kürzerer Chemotherapiezyklen zu erkennen. Doch bei den wenigen Patienten, die ohne Chemotherapie einen Rückfall erleiden, also bei Patienten mit molekularer Resterkrankung, erhöht eine Kurzzeit-Chemotherapie das Rückfallrisiko im Vergleich zur adjuvanten Vollkombinationschemotherapie. Dennoch gibt es in der klinischen Routinepraxis keine Möglichkeit, festzustellen, wer eine molekulare Resterkrankung hat. Wenn wir mit der ctDNA-Analyse identifizieren können, wer die Patienten mit Resterkrankungen sind, können diese Patienten die Behandlung auf eine vollständige Chemotherapie ausweiten und dadurch ihr Ergebnis verbessern.

Der Signatera-Assay identifiziert das Vorhandensein einer molekularen Resterkrankung bei vielen Tumorarten mit hoher Genauigkeit. Patienten mit nachgewiesener ctDNA haben ein sehr hohes Risiko für einen zukünftigen Rückfall. Der Assay ist als routinemäßig validierter klinischer Test mit nachgewiesener klinischer Gültigkeit erhältlich. Der Zweck dieser Studie besteht darin, Patienten den Zugang zum Signatera-Assay als Teil ihrer klinischen Standardversorgung zu ermöglichen und durch den Nachweis des Vorhandenseins von ctDNA nach der Operation zu ermitteln, welche Patienten nach der Behandlung von Brustkrebs im Stadium I ein hohes Rückfallrisiko haben Bei einer Behandlung mit einer Kurzzeit-Chemotherapie besteht ein höheres Rückfallrisiko.

Die Patienten werden vorzugsweise vor der Operation in die Studie aufgenommen, um die Zeit von der Operation bis zur Verfügbarkeit des ctDNA-Testergebnisses zu verkürzen. Vor der Operation wird bei den Patienten außerdem ein ctDNA-Test durchgeführt, um herauszufinden, ob dieses Ergebnis möglicherweise auch prognostische Bedeutung hat. Das Ergebnis vor der Operation wird den Patienten oder ihren behandelnden Ärzten in dieser Studie nicht zur Verfügung gestellt, da die volle klinische Bedeutung dieses Ergebnisses nicht so klar ist wie die Erkennung nach der Operation.

Dieses Protokoll beschreibt eine Studie, die im Vereinigten Königreich durchgeführt wird, und ein paralleles Protokoll zur Rekrutierung von Patienten in den Vereinigten Staaten, das vom Massachusetts General Hospital gesponsert wird. Die beiden Protokolle haben dieselben Ziele und dieselben statistischen Konzepte und Endpunkte, sind jedoch auf die einzelnen Gesundheitssysteme zugeschnitten. Die Stichprobengröße beschreibt die kombinierte Rekrutierung der Protokolle, und die Datenbanken der beiden Protokolle werden zur Bewertung aller Endpunkte kombiniert. Ziel der Studie ist es, mindestens 40 % der Patienten aus jedem Land zu rekrutieren (bis zu 200 Patienten aus jedem Land).