Proef van chidamide in combinatie met envafolimab bij patiënten met PD-1-remmerresistente geavanceerde NSCLC.

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw, leeftijd ≥ 18 jaar.
2. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van inoperabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd (stadium IIIB-IV) NSCLC.
3. Eerder behandeld met een PD-1-remmer, alleen of in combinatie met een andere systemische therapie, en een duidelijk progressieve ziekte hebben bevestigd door beeldvorming of pathologie. De PD-1-remmer moeten de producten zijn die al op de markt zijn.
4. Eerder ten minste 2 systemische chemotherapieschema's hebben gekregen (platina bevatten is vereist).
5. Tumorweefsel kan worden verstrekt voor onderzoek.
6. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
7. Ten minste één meetbare doellaesie hebben zoals gedefinieerd door RECIST v.1.1.
8. De volgende laboratoriumresultaten binnen 7 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel: hemoglobine ≥90g/l onafhankelijk van transfusie, neutrofielen ≥1,5×109/l, bloedplaatjes ≥90×109/l, creatinine ≤1,5×ULN, bilirubine ≤1,5×ULN ( tenzij bekend ziekte van Gilbert waar het ≤3×ULN moet zijn), ASAT en ALAT ≤2,5×ULN (tenzij bekend levermetastase waar het ≤5×ULN moet zijn); INR≤1,5×ULN, PT en aPTT ≤1,5×ULN.
9. Levensverwachting ≥12 weken.
10. Beschikken over het vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaand gebruik van een PDL1- of PDL2-, anti-CTLA4-antilichaam of een ander antilichaam of medicijn dat specifiek gericht is op de immuuncontrolepuntroute.
2. Eerder gebruik van HDAC-remmer.
3. Bekende voorgeschiedenis van intolerantie voor behandeling met PD-1-remmers.
4. Bekende drivergenenmutatie (EGFR, ALK, ROS1 of RET).
5. Gebruik van een antitumortherapie of onderzoeksmiddel en -apparaat binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; of kreeg thoracale bestraling >30Gy binnen 6 maanden voor de eerste dosis.
6. Gebruik van systemische immunosuppressieve therapie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of lokale steroïden en fysiologische dosis systemische glucocorticoïden (≤10 mg prednison-equivalenten per dag) zijn toegestaan.
7. Een levend vaccin ontvangen binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of gepland om te ontvangen tijdens de onderzoeksperiode. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; en COVID-19-vaccin zijn ook toegestaan.
8. Onderging een grote operatie (craniotomie, thoracotomie of laparotomie) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of er zijn nog steeds ernstige en niet-genezende wonden, zweren of breuken, beoordeeld door de onderzoeker tijdens de screeningperiode.
9. Bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie en allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
10. Vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel, proefpersonen die niet zijn hersteld (≤ Graad 1 gedefinieerd door CTCAE V5.0) van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie. Behalve haaruitval of afwijkingen in laboratoriumtests die door de onderzoeker als klinisch onbeduidend zijn beoordeeld.
11. Proefpersonen met duidelijke klinische symptomen of die drainage van pleurale effusie, ascites en pericardiale effusie nodig hebben, of die drainage kregen voor behandeling binnen 1 maand vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
12. Actieve auto-immuunziekte die de afgelopen 2 jaar systemische behandeling vereiste (d.w.z. corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
13. Bekende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Eerder behandelde hersenmetastasen kunnen een uitzondering zijn als aan stabiele en specifieke andere criteria wordt voldaan.
14. Onbeheersbare of ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot:

1) Congestief hartfalen (New York Heart Association Graad II of hoger); onstabiele angina of myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden; of hartritmestoornissen die behandeling vereisen; of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50%; 2) Primaire cardiomyopathie (bijv. gedilateerde cardiomyopathie, hypertrofische cardiomyopathie, aritmogene rechterventrikelcardiomyopathie, restrictieve cardiomyopathie, amorfe cardiomyopathie); 3) Geschiedenis van klinisch significante verlenging van het QTcF-interval, of een QTcF-interval > 470 msec (vrouw) of > 470 msec (man) tijdens de screeningperiode.

4) Symptomatische coronaire hartziekte die medische behandeling vereist tijdens de screeningperiode.

5)Cerebrovasculaire accidenten (d.w.z. hersenbloeding, herseninfarct, voorbijgaande ischemische aanval) in de voorgaande 6 maanden; 15. Actieve bloeding met significante klinische betekenis in de afgelopen 2 maanden; of proefpersoon die antistollingsmiddelen gebruikt, of proefpersoon met duidelijke bloedingsneiging met een hoog risico tijdens de screeningperiode.

16. Vermoedelijke interstitiële longziekte (ILD) of longfibrose of longontsteking waarvoor behandeling nodig is; of voorgeschiedenis van longziekte behandeld met orale of intraveneuze steroïden in de voorgaande 6 maanden; of immuungerelateerde pneumonie na eerdere behandeling met PD-1-remmers.

17. Duidelijke gastro-intestinale afwijkingen tijdens de screeningperiode, die de inname, het transport of de absorptie van geneesmiddelen kunnen beïnvloeden; of voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie en/of fistel; of voorgeschiedenis van een maagzweer in de afgelopen 6 maanden of darmobstructie in de afgelopen 3 maanden.

18. Urine-eiwit ≥ 2+ en kwantitatief urine-eiwit ≥ 1 g/24 uur tijdens de screeningperiode; 19. Bekende actieve longtuberculose, of patiënt die antituberculeuze behandeling krijgt of in de afgelopen 1 jaar antituberculeuze behandeling heeft gekregen.

20. Actieve infectie die intraveneuze therapie vereist; of ernstige infectie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

21. Actieve hepatitis B (HBsAg en HBV DNA positief), of hepatitis C (HCV antilichaamtest en HCV RNA positief); bekende HIV-positief of een voorgeschiedenis van AIDS of andere ernstige infectieziekten.

22. Geschiedenis van longembolie in de afgelopen 6 maanden of diepe veneuze trombose of een andere ernstige veneuze trombo-embolische gebeurtenis in de afgelopen 3 maanden.

23. Geschiedenis van tweede maligniteit, behalve carcinoom in situ met adequate behandeling en geen bewijs van terugkeer van de ziekte, niet-melanomateuze huidkanker of lentigineus melanoom, volledig verlicht gedurende ten minste 2 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en geschat dat geen andere behandeling is vereist tijdens de studieperiode.

24. Contra-indicaties voor een van de ingrediënten van het onderzoeksgeneesmiddel. 25. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor monoklonaal antilichaam, chidamide, onderzoeksgeneesmiddel of een van de hulpstoffen.

26. Geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik. 27. Niet bereid of niet in staat om te voldoen aan de procedures vereist in dit protocol. 28.Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. 29. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd of echtgenoten van mannelijke patiënten die geen effectieve methoden voor anticonceptie willen of kunnen gebruiken gedurende de gehele behandelingsperiode van deze studie en binnen 12 weken na het laatste gebruik van Chidamide of binnen 150 dagen na het laatste gebruik van Envafolimab (wat het laatste is).