Prova di chidamide in combinazione con envafolimab in pazienti con NSCLC avanzato resistente agli inibitori di PD-1.

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, età ≥ 18 anni.
2. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di NSCLC non resecabile localmente avanzato o metastatico (stadio IIIB-IV).
3. Precedentemente trattati con un inibitore PD-1, da solo o in combinazione con un'altra terapia sistemica, e hanno una malattia progressiva inequivocabile confermata da imaging o patologia. L'inibitore PD-1 deve essere i prodotti già sul mercato.
4. Precedentemente ricevuto almeno 2 regimi di chemioterapia sistemica (contenente platino è richiesto).
5. Il tessuto tumorale può essere fornito per la ricerca.
6. Performance status ECOG di 0 o 1.
7. Avere almeno una lesione target misurabile come definito da RECIST v.1.1.
8. I seguenti risultati di laboratorio entro 7 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio: Emoglobina ≥90 g/L indipendentemente dalla trasfusione, Neutrofili ≥1,5×109/L, Piastrine ≥90×109/L, Creatinina ≤1,5×ULN, Bilirubina ≤1,5×ULN ( a meno che non sia nota la malattia di Gilbert dove deve essere ≤3×ULN), AST e ALT ≤2,5×ULN (a meno che non siano note metastasi epatiche dove deve essere ≤5×ULN); INR≤1,5×ULN, PT e aPTT ≤1,5×ULN.
9. Aspettativa di vita ≥12 settimane.
10. Avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Uso precedente di un anticorpo PDL1 o PDL2, anti-CTLA4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco che mira specificamente alla via del checkpoint immunitario.
2. Precedente uso di inibitore HDAC.
3. Storia nota di intolleranza al trattamento con inibitori del PD-1.
4. Mutazione dei geni driver noti (EGFR, ALK, ROS1 o RET).
5. Uso di qualsiasi terapia antitumorale o agente e dispositivo sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio; o ricevuto radiazioni toraciche >30Gy entro 6 mesi prima della prima dose.
6. Uso di terapia immunosoppressiva sistemica entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dose fisiologica di glucocorticoidi sistemici (≤10 mg giornalieri equivalenti di prednisone).
7. - Ricevuto un vaccino vivo entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o pianificato per ricevere durante il periodo di studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; e anche il vaccino COVID-19 sono consentiti.
8. - Ha ricevuto un intervento chirurgico importante (craniotomia, toracotomia o laparotomia) entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, o ci sono ancora ferite, ulcere o fratture gravi e non cicatrizzate giudicate dallo sperimentatore durante il periodo di screening.
9. Storia nota di trapianto allogenico di organi e trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
10. Prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio, soggetti che non si sono ripresi (≤ Grado 1 definito da CTCAE V5.0) da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale. Ad eccezione della caduta dei capelli o delle anomalie dei test di laboratorio valutate dallo sperimentatore come clinicamente non significative.
11. Soggetti con sintomi clinici evidenti o che necessitano di drenaggio di versamento pleurico, ascite e versamento pericardico o che hanno ricevuto drenaggio ai fini del trattamento entro 1 mese prima della prima dose del farmaco in studio.
12. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad esempio corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico e è consentita.
13. Metastasi note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. Le metastasi cerebrali trattate in precedenza possono essere un'eccezione se vengono soddisfatti altri criteri stabili e specifici.
14. Malattie cardiovascolari e cerebrovascolari incontrollabili o maggiori, incluse, ma non limitate a:

1) Insufficienza cardiaca congestizia (grado II o superiore della New York Heart Association); angina instabile o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti; o aritmia cardiaca che richiede trattamento; o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%; 2) Cardiomiopatia primaria (ad es. cardiomiopatia dilatativa, cardiomiopatia ipertrofica, cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro, cardiomiopatia restrittiva, cardiomiopatia amorfa); 3) Storia di prolungamento dell'intervallo QTcF clinicamente significativo, o un intervallo QTcF > 470 msec (femmine) o > 470 msec (maschi) durante il periodo di screening.

4) Malattia coronarica sintomatica che richiede una gestione medica durante il periodo di screening.

5) Accidenti cerebrovascolari (es. emorragia cerebrale, infarto cerebrale, attacco ischemico transitorio) nei 6 mesi precedenti; 15. Sanguinamento attivo con significativo significato clinico nei 2 mesi precedenti; o soggetto che sta assumendo anticoagulanti, o soggetto con chiara tendenza al sanguinamento ad alto rischio durante il periodo di screening.

16. Sospetta malattia polmonare interstiziale (ILD) o fibrosi polmonare o infiammazione polmonare che richiedono trattamento; o storia di malattia polmonare trattata con steroidi per via orale o endovenosa nei 6 mesi precedenti; o polmonite immuno-correlata dopo precedente trattamento con inibitori PD-1.

17. Anomalie gastrointestinali evidenti durante il periodo di screening, che possono influenzare l'assunzione, il trasporto o l'assorbimento dei farmaci; o anamnesi di perforazione gastrointestinale e/o fistola; o storia di ulcera peptica nei 6 mesi precedenti o ostruzione intestinale nei 3 mesi precedenti.

18. Proteine ​​urinarie ≥ 2+ e quantità di proteine ​​urinarie ≥ 1 g/24 ore durante il periodo di screening; 19. Tubercolosi polmonare attiva nota, o soggetto che sta ricevendo un trattamento antitubercolare o che ha ricevuto un trattamento antitubercolare negli 1 anni precedenti.

20. Infezione attiva che richiede terapia endovenosa; o infezione grave entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

21.Epatite attiva B (HBsAg e HBV DNA positivi) o epatite C (test anticorpale HCV e HCV RNA positivi); sieropositivo noto o anamnesi positiva per AIDS o altre gravi malattie infettive.

22. Storia di embolia polmonare nei 6 mesi precedenti o trombosi venosa profonda o qualsiasi altro evento tromboembolico venoso grave nei 3 mesi precedenti.

23. Storia di secondo tumore maligno, ad eccezione del carcinoma in situ con trattamento adeguato e nessuna evidenza di recidiva della malattia, cancro della pelle non melanomatoso o melanoma lentigginoso, completamente alleviato per almeno 2 anni prima della prima dose del farmaco in studio e stimato che nessun altro il trattamento è richiesto durante il periodo di studio.

24.Controindicazioni a qualsiasi ingrediente del farmaco oggetto dello studio. 25.Storia di ipersensibilità all'anticorpo monoclonale, alla chidamide, al farmaco in studio oa uno qualsiasi dei suoi eccipienti.

26.Storia di abuso di alcol o droghe. 27. Riluttanza o impossibilità a rispettare le procedure richieste nel presente protocollo. 28. Donne incinte o che allattano. 29. Donne in età fertile o coniugi di pazienti di sesso maschile che non vogliono o non sono in grado di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante l'intero periodo di trattamento di questo studio ed entro 12 settimane dall'ultimo uso di Chidamide o entro 150 giorni dall'ultimo uso di Envafolimab (qualunque sia l'ultimo).