Испытание хидамида в комбинации с энвафолимабом у пациентов с резистентным к ингибитору PD-1 прогрессирующим НМРЛ.

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина, возраст ≥ 18 лет.
2. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз нерезектабельного местно-распространенного или метастатического (стадия IIIB-IV) НМРЛ.
3. Ранее лечились ингибитором PD-1, отдельно или в сочетании с другой системной терапией, и имеют однозначно прогрессирующее заболевание, подтвержденное визуализацией или патологией. Ингибитор PD-1 должен быть продуктом, уже представленным на рынке.
4. Ранее получил как минимум 2 схемы системной химиотерапии (обязательно содержащие платину).
5. Опухолевая ткань может быть предоставлена ​​для исследования.
6. Статус производительности ECOG 0 или 1.
7. Иметь хотя бы одно измеримое целевое поражение в соответствии с RECIST v.1.1.
8. Следующие лабораторные результаты в течение 7 дней до введения исследуемого препарата: гемоглобин ≥90 г/л независимо от переливания, нейтрофилы ≥1,5×109/л, тромбоциты ≥90×109/л, креатинин ≤1,5×ВГН, билирубин ≤1,5×ВГН ( если не известна болезнь Жильбера, где она должна быть ≤3×ВГН), АСТ и АЛТ ≤2,5×ВГН (если не известно метастазирование в печень, где она должна быть ≤5×ВГН); МНО≤1,5×ВГН, ПВ и аЧТВ ≤1,5×ВГН.
9. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.
10. Иметь способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

1. Предшествующее использование PDL1 или PDL2, антитела к CTLA4 или любого другого антитела или препарата, которые специфически воздействуют на путь иммунных контрольных точек.
2. Предварительное использование ингибитора HDAC.
3. Известный анамнез непереносимости лечения ингибитором PD-1.
4. Известные мутации генов-драйверов (EGFR, ALK, ROS1 или RET).
5. Использование любой противоопухолевой терапии или исследуемого агента и устройства в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата; или получили грудное облучение> 30 Гр в течение 6 месяцев до первой дозы.
6. Использование системной иммуносупрессивной терапии в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Разрешены ингаляционные или местные стероиды и физиологические дозы системных глюкокортикоидов (≤10 мг эквивалента преднизолона в день).
7. Получили живую вакцину в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата или планировали получить в течение периода исследования. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; и вакцина против COVID-19 также разрешены.
8. Выполнена серьезная хирургическая операция (краниотомия, торакотомия или лапаротомия) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата, или имеются серьезные и незаживающие раны, язвы или переломы, оцененные исследователем в течение периода скрининга.
9. Известная история аллогенной трансплантации органов и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
10. Перед введением первой дозы исследуемого препарата субъекты, которые не выздоровели (≤ степени 1, определяемой CTCAE V5.0) от НЯ из-за предшествующей противораковой терапии. За исключением выпадения волос или отклонений в лабораторных тестах, оцененных исследователем как клинически незначимые.
11. Субъекты с явными клиническими симптомами или нуждающиеся в дренировании плеврального выпота, асцита и перикардиального выпота, или которым был проведен дренаж с целью лечения в течение 1 месяца до первой дозы исследуемого препарата.
12. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.
13. Известные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Ранее леченные метастазы в головной мозг могут быть исключением, если выполняются стабильные и специфические другие критерии.
14. Неконтролируемые или серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, включая, но не ограничиваясь:

1) Застойная сердечная недостаточность (класс II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации); нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение предшествующих 6 месяцев; или сердечная аритмия, требующая лечения; или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%; 2) первичная кардиомиопатия (например, дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия, рестриктивная кардиомиопатия, аморфная кардиомиопатия); 3) История клинически значимого удлинения интервала QTcF или интервала QTcF> 470 мс (женщины) или> 470 мс (мужчины) в течение периода скрининга.

4) Симптоматическая ишемическая болезнь сердца, требующая медикаментозного лечения в период скрининга.

5) нарушения мозгового кровообращения (т.е. кровоизлияние в мозг, инфаркт головного мозга, транзиторная ишемическая атака) в течение предшествующих 6 месяцев; 15. Активное кровотечение со значительной клинической значимостью в течение предшествующих 2-х месяцев; или субъект, принимающий антикоагулянты, или субъект с явной склонностью к кровотечениям высокого риска в течение периода скрининга.

16. Подозрение на интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), легочный фиброз или воспаление легких, требующее лечения; или история болезни легких, которую лечили пероральными или внутривенными стероидами в течение предыдущих 6 месяцев; или иммунозависимая пневмония после предшествующего лечения ингибиторами PD-1.

17. Очевидные нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта в период скрининга, которые могут повлиять на прием, транспортировку или всасывание лекарств; или наличие в анамнезе перфорации желудочно-кишечного тракта и/или свища; или история пептической язвы в течение предыдущих 6 месяцев или кишечной непроходимости в течение предыдущих 3 месяцев.

18. Белок в моче ≥ 2+ и количественный белок в моче ≥ 1 г/24 ч в период скрининга; 19. Известный активный туберкулез легких или субъект, получающий противотуберкулезное лечение или получавший противотуберкулезное лечение в течение предшествующего 1 года.

20. Активная инфекция, требующая внутривенной терапии; или тяжелой инфекции в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.

21. Активный гепатит B (HBsAg и ДНК HBV положительный) или гепатит C (тест на антитела к HCV и положительный результат на РНК HCV); известный ВИЧ-положительный или история СПИДа или других серьезных инфекционных заболеваний.

22. История легочной эмболии в течение предыдущих 6 месяцев или тромбоза глубоких вен или любого другого серьезного венозного тромбоэмболического события в течение предыдущих 3 месяцев.

23. Повторное злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением карциномы in situ с адекватным лечением и отсутствием признаков рецидива заболевания, немеланоматозного рака кожи или лентигинозной меланомы, полное купирование заболевания в течение как минимум 2 лет до приема первой дозы исследуемого препарата и, по оценкам, отсутствие других лечение требуется в период исследования.

24. Противопоказания к любому из ингредиентов исследуемого препарата. 25. Гиперчувствительность к моноклональным антителам, хидамиду, исследуемому лекарственному средству или любому из его вспомогательных веществ в анамнезе.

26. История злоупотребления алкоголем или наркотиками. 27. Нежелание или неспособность соблюдать процедуры, требуемые в этом протоколе. 28. Беременные или кормящие женщины. 29. Женщины детородного возраста или супруги пациентов мужского пола, которые не желают или не могут использовать эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения в рамках данного исследования и в течение 12 недель после последнего применения хидамида или в течение 150 дней после последнего применения энвафолимаба. (в зависимости от того, что является последним).