Ensayo de chidamida en combinación con envafolimab en pacientes con CPNM avanzado resistente al inhibidor de PD-1.

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, edad ≥ 18 años.
2. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de NSCLC no resecable localmente avanzado o metastásico (estadio IIIB-IV).
3. Previamente tratados con un inhibidor de PD-1, solo o en combinación con otra terapia sistémica, y tienen una enfermedad progresiva inequívoca confirmada por imágenes o patología. El inhibidor de PD-1 debe ser los productos que ya están en el mercado.
4. Recibió previamente al menos 2 regímenes de quimioterapia sistémica (se requiere que contengan platino).
5. El tejido tumoral se puede proporcionar para la investigación.
6. Estado funcional ECOG de 0 o 1.
7. Tener al menos una lesión diana medible según lo definido por RECIST v.1.1.
8. Los siguientes resultados de laboratorio dentro de los 7 días previos a la administración del fármaco del estudio: Hemoglobina ≥90 g/L independiente de la transfusión, Neutrófilos ≥1,5×109/L, Plaquetas ≥90×109/L, Creatinina ≤1,5×LSN, Bilirrubina ≤1,5×LSN ( a menos que se conozca enfermedad de Gilbert donde debe ser ≤3×LSN), AST y ALT ≤2.5×LSN (a menos que se conozca metástasis hepática donde debe ser ≤5×LSN); INR≤1.5×LSN, PT y aPTT ≤1,5×LSN.
9. Esperanza de vida ≥12 semanas.
10. Tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Uso previo de un PDL1 o PDL2, un anticuerpo anti-CTLA4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la vía del punto de control inmunitario.
2. Uso previo de inhibidor de HDAC.
3. Antecedentes conocidos de intolerancia al tratamiento con inhibidores de PD-1.
4. Mutación conocida de genes conductores (EGFR, ALK, ROS1 o RET).
5. Uso de cualquier terapia antitumoral o agente y dispositivo en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; o recibió radiación torácica >30Gy dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.
6. Uso de terapia inmunosupresora sistémica dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permiten esteroides inhalados o tópicos y dosis fisiológicas de glucocorticoides sistémicos (≤10 mg diarios de equivalentes de prednisona).
7. Recibió una vacuna viva dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o planeó recibirla durante el período del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; y la vacuna COVID-19 también están permitidas.
8. Recibió una cirugía mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía) dentro de los 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio, o aún tiene heridas, úlceras o fracturas graves y sin cicatrizar a juicio del investigador durante el período de selección.
9. Antecedentes conocidos de alotrasplante de órganos y alotrasplante de células madre hematopoyéticas.
10. Antes de la primera dosis del fármaco del estudio, sujetos que no se hayan recuperado (≤ Grado 1 definido por CTCAE V5.0) de AA debido a una terapia anticancerígena previa. Excepto por pérdida de cabello o anomalías en las pruebas de laboratorio evaluadas por el investigador como clínicamente insignificantes.
11. Sujetos con síntomas clínicos evidentes o que necesiten drenaje de derrame pleural, ascitis y derrame pericárdico, o que hayan recibido drenaje con fines de tratamiento en el mes anterior a la primera dosis del fármaco del estudio.
12. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
13. Metástasis conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Las metástasis cerebrales tratadas previamente pueden ser una excepción si se cumplen otros criterios estables y específicos.
14. Enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares incontrolables o graves, incluidas, entre otras, las siguientes:

1) insuficiencia cardíaca congestiva (grado II o superior de la New York Heart Association); angina inestable o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores; o arritmia cardíaca que requiere tratamiento; o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%; 2) cardiomiopatía primaria (p. ej., cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía hipertrófica, cardiomiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, cardiomiopatía restrictiva, cardiomiopatía amorfa); 3) Historial de prolongación del intervalo QTcF clínicamente significativa, o un intervalo QTcF > 470 ms (mujeres) o > 470 ms (hombres) durante el período de selección.

4) Enfermedad coronaria sintomática que requiera manejo médico durante el período de selección.

5) Accidentes cerebrovasculares (es decir, hemorragia cerebral, infarto cerebral, ataque isquémico transitorio) en los 6 meses anteriores; 15. Sangrado activo con significado clínico significativo en los 2 meses anteriores; o sujeto que esté tomando anticoagulantes, o sujeto con clara tendencia hemorrágica de alto riesgo durante el periodo de cribado.

16.Sospecha de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o fibrosis pulmonar o inflamación pulmonar que requiera tratamiento; o antecedentes de enfermedad pulmonar tratada con esteroides orales o intravenosos en los 6 meses anteriores; o neumonía relacionada con el sistema inmunitario después de un tratamiento previo con inhibidores de PD-1.

17. Anomalías gastrointestinales evidentes durante el período de selección, que pueden afectar la ingesta, el transporte o la absorción de medicamentos; o antecedentes de perforación gastrointestinal y/o fístula; o antecedentes de úlcera péptica en los 6 meses anteriores u obstrucción intestinal en los 3 meses anteriores.

18. Proteína urinaria ≥ 2+ y proteína urinaria cuantitativa ≥ 1 g/24 h durante el período de selección; 19. Tuberculosis pulmonar activa conocida, o sujeto que esté recibiendo tratamiento antituberculoso o haya recibido tratamiento antituberculoso en los últimos 1 años.

20. Infección activa que requiere terapia intravenosa; o infección grave dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

21. Hepatitis B activa (HBsAg y ADN del VHB positivo), o hepatitis C (prueba de anticuerpos contra el VHC y ARN del VHC positivo); VIH positivo conocido o antecedentes de SIDA u otras enfermedades infecciosas graves.

22.Historia de embolia pulmonar en los 6 meses anteriores o trombosis venosa profunda o cualquier otro evento tromboembólico venoso grave en los 3 meses anteriores.

23.Historia de una segunda neoplasia maligna, excepto carcinoma in situ con tratamiento adecuado y sin evidencia de recurrencia de la enfermedad, cáncer de piel no melanomatoso o melanoma lentiginoso, completamente aliviado durante al menos 2 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y se estima que no se se requiere tratamiento durante el período de estudio.

24. Contraindicaciones de cualquiera de los ingredientes del fármaco del estudio. 25.Historia de hipersensibilidad al anticuerpo monoclonal, la quidamida, el fármaco del estudio o cualquiera de sus excipientes.

26.Historia de abuso de alcohol o drogas. 27. No querer o no poder cumplir con los procedimientos requeridos en este protocolo. 28. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. 29. Mujeres en edad fértil o cónyuges de pacientes masculinos que no quieran o no puedan usar métodos anticonceptivos efectivos durante todo el período de tratamiento de este ensayo y dentro de las 12 semanas posteriores al último uso de Chidamide o dentro de los 150 días posteriores al último uso de Envafolimab (lo que sea más reciente).