De veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek (PK) van SR750 bij gezonde vrijwilligers

Inclusiecriteria:

Gezonde vrijwilligers worden in het onderzoek opgenomen als ze aan alle volgende criteria voldoen:

1. Moet schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven voordat er studiegerelateerde activiteiten worden uitgevoerd en moet de volledige aard en het doel van het onderzoek kunnen begrijpen, inclusief mogelijke risico's en nadelige effecten.
2. Volwassen mannen en vrouwen van 18 tot 55 jaar (inclusief) bij screening.
3. Body mass index (BMI) ≥ 18,0 en ≤ 32,0 kg/m2, met een lichaamsgewicht ≥ 50 kg voor mannen of ≥ 45 kg voor vrouwen bij screening.

4. Gebruik van tabaks- of nicotinehoudende producten:

   1. Heb minder dan 10 tabaks- of nicotinebevattende producten (inclusief tabak, e-sigaretten) per week in de laatste 3 maanden voorafgaand aan de dosering; zich onthouden van roken vanaf 7 dagen voorafgaand aan de dosering tot het laatste controlebezoek;
   2. Heb geen marihuana gebruikt in de 3 maanden voorafgaand aan de screening tot het einde van de studie.

5. Medisch gezond zonder klinisch significante afwijkingen bij het screeningsbezoek, bij het inchecken op dag -1 en vóór de dosis op dag 1, waaronder:

   1. Lichamelijk onderzoek zonder klinisch relevante bevindingen;
   2. Systolische bloeddruk in het bereik van 90 tot 140 mmHg (inclusief) en diastolische bloeddruk in het bereik van 40 tot 90 mmHg (inclusief) na 5 minuten in rugligging;
   3. Polsslag in het bereik van 60 tot en met 100 bpm (40-60 bpm [inclusief] kan als acceptabel worden beschouwd voor sporters of vrijwilligers zonder klinische significantie naar goeddunken van de PI of aangewezen persoon) na 5 minuten rust in rugligging;
   4. Lichaamstemperatuur (trommelvlies), tussen 35,5°C en 37,5°C (inclusief);
   5. Geen klinisch significante bevindingen in serumchemie-, hematologie-, stollings- en urineonderzoekstests zoals beoordeeld door de onderzoeker.

6. Conventionele 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) opname in drievoud (het gemiddelde van drievoudige metingen zal worden gebruikt om te bepalen of u in aanmerking komt bij het screeningbezoek, op dag 1 en pre-dosis op dag 1) in overeenstemming met normale hartgeleiding en -functie, waaronder:

   1. T-interval gecorrigeerd volgens de Fridericia-methode (QTcF) ≤ 450 msec voor mannen en ≤ 470 msec voor vrouwen;
   2. QRS (golfgroep van Q, R en S in ECG) duur ≤ 120 msec;
   3. Morfologie van het elektrocardiogram consistent met een gezonde cardiale ventriculaire geleiding en normaal ritme, en met meting van het QT-interval;
   4. Geen familiegeschiedenis van kort of lang QT-syndroom of plotselinge hartdood;
   5. Geen geschiedenis van torsade de pointes of een bekende aritmie.

7. Gezonde vrouwelijke vrijwilligers moeten:

   a) Van niet-vruchtbaar potentieel, gedefinieerd als: i. Premenopauzale vrouwen met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders, een eileiderocclusieprocedure gevolgd door een hysterosalpingogram die bilaterale tubaire occlusie bevestigde, bilaterale salpingectomie, hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of andere gedocumenteerde medische aandoeningen die onvruchtbaarheid veroorzaken en waarvan wordt aangenomen dat ze niet vruchtbaar kunnen zijn; Opmerking: "gedocumenteerd" verwijst naar het resultaat van de beoordeling door de onderzoeker/aangewezene van de medische geschiedenis van de gezonde vrijwilliger om in aanmerking te komen voor de studie, zoals verkregen via een mondeling interview met de gezonde vrijwilliger of uit de medische dossiers van de gezonde vrijwilliger).

   ii. Postmenopauzaal, gedefinieerd als een spontane amenorroe van minimaal 12 maanden (in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met follikelstimulerend hormoon [FSH] >40 miljoen internationale eenheden (mIU)/ml een bevestiging).

   b) Als u zwanger kunt worden, moet u een negatieve zwangerschapstest hebben tijdens het screeningsbezoek (bloedtest) en vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (dag -1 urinetest). Ze moeten ermee instemmen om niet te proberen zwanger te worden, mogen geen borstvoeding geven, mogen geen eicellen doneren vanaf het ondertekenen van het toestemmingsformulier tot ten minste 30 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, en moeten akkoord gaan met: i. Gebruik 2 vormen van zeer effectieve anticonceptiemethode ten minste 2 weken voorafgaand aan de screening, tussen het tekenen van toestemming, tijdens het onderzoek en ten minste 30 dagen na de laatste dosis studietherapie, OF ii. Gebruik ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode, plus een aanvullende barrièremethode van anticonceptie, ten minste 2 weken voorafgaand aan de screening, tussen het ondertekenen van de toestemming, tijdens het onderzoek en ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Aanvaardbare barrièremethoden zijn onder meer: ​​gebruik van een condoom met diafragma voor een mannelijke partner, OF iii. Echte onthoudingsvoorwaarde ten minste 2 weken voorafgaand aan de screening, tussen het ondertekenen van de toestemming, tijdens het onderzoek en ten minste 30 dagen na de laatste dosis studietherapie.

   c) Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) met uitsluitend partners van hetzelfde geslacht (onthouding van penis-vaginale geslachtsgemeenschap) komen in aanmerking wanneer dit hun geprefereerde en gebruikelijke levensstijl is.

8. Gezonde mannelijke vrijwilligers, indien niet chirurgisch gesteriliseerd (gedefinieerd als uitgevoerd ten minste 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis, wat kan worden bevestigd door de documentatie of mondeling interview), moeten bereid zijn geen sperma te doneren en, als ze geslachtsgemeenschap hebben met een vrouw partner die zwanger zou kunnen worden, moet bereid zijn een condoom te gebruiken naast het feit dat de vrouwelijke partner een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruikt vanaf het ondertekenen van het toestemmingsformulier tot ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als u geslachtsgemeenschap heeft met een zwangere partner, moet u bereid zijn een barrièremethode voor anticonceptie te gebruiken. Mannelijke gezonde vrijwilligers met een partner van hetzelfde geslacht (onthouding van penis-vaginale geslachtsgemeenschap) en mannelijke gezonde vrijwilligers die echte onthouding zijn, komen in aanmerking wanneer dit hun favoriete en gebruikelijke levensstijl is.
9. Mannelijke deelnemers moeten bereid zijn om een ​​condoom te gebruiken als ze geslachtsgemeenschap hebben met een partner van hetzelfde geslacht vanaf het ondertekenen van het toestemmingsformulier tot het verlaten van de studie.
10. Zorg voor een geschikte veneuze toegang voor bloedafname.
11. Bereid en in staat zijn om te voldoen aan alle onderzoeksbeoordelingen en zich te houden aan het protocolschema en de beperkingen.

Uitsluitingscriteria:

Vrijwilligers worden uitgesloten van het onderzoek als er bewijs is van een van de volgende zaken:

1. Geschiedenis of aanwezigheid van significante cardiovasculaire, pulmonaire, hepatische, renale, hematologische, gastro-intestinale, endocriene, immunologische, dermatologische of significante neurologische of psychiatrische aandoeningen (inclusief geschiedenis van epilepsie of convulsies), inclusief elke acute ziekte of grote operatie in de afgelopen 3 maanden bepaald door de onderzoeker als klinisch relevant worden beschouwd.
2. Huidige infectie waarvoor antibiotica, antischimmelmiddelen, antiparasitaire of antivirale medicijnen nodig zijn.
3. Elke voorgeschiedenis van een kwaadaardige ziekte in de afgelopen 10 jaar (exclusief volledig behandeld plaveiselcelcarcinoom van de huid of basaalcelcarcinoom).
4. Aanwezigheid van klinisch relevante immunosuppressie door, maar niet beperkt tot, immunodeficiëntie-aandoeningen zoals gewone variabele hypogammaglobulinemie.
5. Gebruik van of plannen hebben om systemische immunosuppressiva (bijv. corticosteroïden, methotrexaat, azathioprine, cyclosporine) of immunomodulerende medicatie (bijv. interferon, met uitzondering van topische steroïdencrèmes) te gebruiken tijdens het onderzoek of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel .
6. Leverfunctietestresultaten (d.w.z. aspartaataminotransferase [AST], alanineaminotransferase [ALT] en gammaglutamyltransferase [GGT]) en bilirubine (totaal, geconjugeerd en ongeconjugeerd) waren meer dan 1,2 keer hoger dan de bovengrens van normaal (ULN) ).
7. Positieve testresultaten voor actieve antistoffen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV-1 en HIV-2), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-virus (HCV) bij het screeningsbezoek.
8. Aanwezigheid of gevolgen hebben van gastro-intestinale, lever- (inclusief het syndroom van Gilbert), nier of andere aandoeningen waarvan bekend is dat ze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoren.
9. Geschatte creatinineklaring (CrCl) < 80 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-formule of serumcreatinine meer dan 1,5 maal hoger dan de ULN.
10. Regelmatig gebruik van middelenmisbruik of alcoholmisbruik binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening, waarbij "regelmatig" wordt gedefinieerd als >21 eenheden alcohol per week voor mannen en >14 eenheden alcohol per week voor vrouwen. Eén eenheid komt overeen met 8 g alcohol: een halve pint (~ 285 ml) bier, 1 glas (125 ml) wijn of 1 maat (25 ml) sterke drank.
11. Positieve drugs- of alcoholtestresultaten bij het screeningsbezoek of bij het inchecken (dag -1) (mag één keer worden herhaald, als er in eerste instantie een positieve test werd geregistreerd, naar goeddunken van de PI of aangewezen persoon).
12. Gebruik van een systemisch geabsorbeerd recept of vrij verkrijgbare medicatie (inclusief kruidenproducten, dieethulpmiddelen en hormoonsupplementen) binnen 10 dagen of 5 × halfwaardetijden van de medicatie (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, behalve incidenteel gebruik van paracetamol (tot een maximum van 2000 mg paracetamol per dag en volgens lokale of nationale etikettering) of hormonale anticonceptiva.
13. Voorgeschiedenis van aangetoonde klinisch significante (vereiste interventie, bijv. bezoek aan de spoedeisende hulp, toediening van epinefrine) allergische reacties (bijv. voedsel-, medicijn- of atopische reacties, astmatische episoden) die naar de mening van de onderzoeker het risico op allergische reacties zouden verhogen reacties geassocieerd met toediening van onderzoeksproducten.
14. Bekende overgevoeligheid voor een van de ingrediënten van het onderzoeksgeneesmiddel.
15. Gebruik van vaccinaties binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of plan om vaccinaties binnen 2 weken na de laatste dosis te gebruiken.
16. Donatie van bloed of plasma binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of verlies van volbloed van meer dan 500 ml binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie, of ontvangst van een bloedtransfusie binnen 1 jaar na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
17. De gezonde vrijwilliger heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct gekregen binnen de volgende tijdsperiode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct (welke langer is).
18. Elke andere aandoening of eerdere therapie die naar de mening van de onderzoeker de vrijwilliger ongeschikt zou maken voor dit onderzoek, inclusief het onvermogen om volledig mee te werken aan de vereisten van het onderzoeksprotocol of waarschijnlijkheid van niet-naleving van enige studievereisten.
19. Is een werknemer van een onderzoeker of sponsor of een direct familielid van een onderzoeker.