Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika (PK) SR750 u zdravých dobrovolníků

Kritéria pro zařazení:

Zdraví dobrovolníci budou zařazeni do studie, pokud splní všechna následující kritéria:

1. Před provedením jakýchkoli činností souvisejících se studií musí dát písemný informovaný souhlas a musí být schopen porozumět úplné povaze a účelu hodnocení, včetně možných rizik a nepříznivých účinků.
2. Dospělí muži a ženy ve věku 18 až 55 let (včetně) při screeningu.
3. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18,0 a ≤ 32,0 kg/m2, s tělesnou hmotností ≥ 50 kg u mužů nebo ≥ 45 kg u žen při screeningu.

4. Užívání tabáku nebo výrobků obsahujících nikotin:

   1. Mít méně než 10 tabákových výrobků nebo výrobků obsahujících nikotin (včetně tabáku, e-cigaret) týdně v posledních 3 měsících před podáním dávky; zdržet se kouření od 7 dnů před podáním dávky až do poslední následné návštěvy;
   2. Během 3 měsíců před screeningem až do konce studie neužívali žádnou marihuanu.

5. Lékařsky zdravý bez klinicky významných abnormalit při screeningové návštěvě, při kontrole v den -1 a před podáním dávky v den 1, včetně:

   1. Fyzikální vyšetření bez jakýchkoli klinicky relevantních nálezů;
   2. Systolický krevní tlak v rozmezí 90 až 140 mmHg (včetně) a diastolický krevní tlak v rozmezí 40 až 90 mmHg (včetně) po 5 minutách v poloze na zádech;
   3. Tepová frekvence v rozsahu 60 až 100 tepů za minutu včetně (40–60 tepů za minutu [včetně] může být považováno za přijatelné pro sportovce nebo dobrovolníky bez klinického významu podle uvážení PI nebo určené osoby) po 5 minutách odpočinku v poloze na zádech;
   4. Tělesná teplota (tympanická), mezi 35,5 °C a 37,5 °C (včetně);
   5. Žádné klinicky významné nálezy v chemii séra, hematologii, koagulaci a analýze moči, jak posoudil zkoušející.

6. Konvenční záznam 12svodového elektrokardiogramu (EKG) v triplikátech (průměr trojitých měření bude použit ke stanovení způsobilosti při screeningové návštěvě v den 1 a před podáním dávky v den 1) v souladu s normálním srdečním vedením a funkcí, včetně:

   1. T interval korigovaný metodou Fridericia (QTcF) ≤ 450 ms pro muže a ≤ 470 ms pro ženy;
   2. QRS (skupina vln Q, R a S v EKG) trvání ≤ 120 ms;
   3. Morfologie elektrokardiogramu konzistentní se zdravým srdečním komorovým vedením a normálním rytmem a s měřením QT intervalu;
   4. Žádná rodinná anamnéza syndromu krátkého nebo dlouhého QT intervalu nebo náhlé srdeční smrti;
   5. Žádná anamnéza torsade de pointes nebo známá arytmie.

7. Zdravé dobrovolnice musí:

   a) Neplodný potenciál, definovaný jako: i. Ženy před menopauzou s dokumentovanou podvazem vejcovodů, okluzí vejcovodů následovanou hysterosalpingogramem, který potvrdil oboustrannou okluzi vejcovodů, oboustrannou salpingektomií, hysterektomií, oboustrannou ooforektomií nebo jinými zdokumentovanými zdravotními stavy, které způsobují neplodnost a jsou považovány za neplodící; Poznámka: „zdokumentováno“ se vztahuje k výsledku přezkoumání zdravotní anamnézy zdravého dobrovolníka zkoušejícím/určenou osobou pro způsobilost ke studiu, který byl získán prostřednictvím ústního rozhovoru se zdravým dobrovolníkem nebo ze zdravotních záznamů zdravého dobrovolníka).

   ii. Postmenopauzální, definovaná jako minimálně 12měsíční spontánní amenorea (ve sporných případech je potvrzující vzorek krve s folikuly stimulujícím hormonem [FSH] >40 milionů mezinárodních jednotek (mIU)/ml).

   b) Pokud jste ve fertilním věku, musí mít negativní těhotenský test při screeningové návštěvě (krevní test) a před prvním podáním studovaného léku (den -1 test moči). Musí souhlasit s tím, že se nepokusí otěhotnět, nesmí kojit, nesmí darovat vajíčka od podpisu formuláře souhlasu do alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného léku a musí souhlasit s: i. Použijte 2 formy vysoce účinné antikoncepční metody alespoň 2 týdny před screeningem, mezi podepsáním souhlasu, během studie a alespoň 30 dní po poslední dávce studijní terapie NEBO ii. Použijte alespoň jednu vysoce účinnou antikoncepční metodu plus další bariérovou metodu antikoncepce alespoň 2 týdny před screeningem, mezi podepsáním souhlasu, během studie a alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného léku. Přijatelné bariérové ​​metody zahrnují: použití kondomu s ženskou membránou pro mužského partnera, NEBO iii. Skutečná abstinence alespoň 2 týdny před screeningem, mezi podepsáním souhlasu, během studie a alespoň 30 dnů po poslední dávce studijní terapie.

   c) Ženy ve fertilním věku (WOCBP) s výhradně partnery stejného pohlaví (abstinence od penilně-vaginálního styku) jsou způsobilé, pokud je to jejich preferovaný a obvyklý životní styl.

8. Zdraví dobrovolníci mužského pohlaví, pokud nejsou chirurgicky sterilizováni (definováno jako provedení alespoň 3 měsíce před první dávkou, což by mohlo být potvrzeno dokumentací nebo ústním pohovorem), musí být ochotni nedarovat sperma a pokud mají pohlavní styk se ženou partnerka, která by mohla otěhotnět, musí být ochoten používat kondom kromě toho, že partnerka musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce od podpisu formuláře souhlasu až po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce studovaného léku. Pokud se zapojí do pohlavního styku s těhotnou partnerkou, musí být ochoten používat bariérovou metodu antikoncepce. Zdraví dobrovolníci mužského pohlaví s partnerem stejného pohlaví (abstinence od penilně-vaginálního pohlavního styku) a zdraví dobrovolníci muži, kteří skutečně abstinují, jsou způsobilí, pokud je to jejich preferovaný a obvyklý životní styl.
9. Muži musí být ochotni používat kondom, pokud se zapojí do pohlavního styku s partnerem stejného pohlaví od podepsání formuláře souhlasu až do ukončení studie.
10. Mít vhodný žilní přístup pro odběr krve.
11. Buďte ochotni a schopni vyhovět všem hodnocením studie a dodržovat harmonogram a omezení protokolu.

Kritéria vyloučení:

Dobrovolníci budou ze studie vyloučeni, pokud existuje důkaz o kterémkoli z následujících:

1. Anamnéza nebo přítomnost významného kardiovaskulárního, plicního, jaterního, renálního, hematologického, gastrointestinálního, endokrinního, imunologického, dermatologického nebo významného neurologického nebo psychiatrického onemocnění (včetně anamnézy epilepsie nebo záchvatů), včetně jakéhokoli akutního onemocnění nebo velkého chirurgického zákroku během posledních 3 měsíců zkoušejícím jako klinicky relevantní.
2. Současná infekce, která vyžaduje antibiotickou, antifungální, antiparazitární nebo antivirovou léčbu.
3. Jakákoli anamnéza maligního onemocnění za posledních 10 let (nezahrnuje kompletně léčený kožní spinocelulární nebo bazaliom).
4. Přítomnost klinicky relevantní imunosuprese z, ale bez omezení na, stavy imunodeficience, jako je běžná variabilní hypogamaglobulinémie.
5. Používání systémových imunosupresiv (např. kortikosteroidy, metotrexát, azathioprin, cyklosporin) nebo imunomodulačních léků (např. interferon, s výjimkou topických krémů se steroidy) nebo je plánujete používat během studie nebo během 3 měsíců před prvním podáním studijního léku .
6. Výsledky jaterních testů (tj. aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT] a gama-glutamyltransferáza [GGT]) a bilirubin (celkový, konjugovaný a nekonjugovaný) zvýšené více než 1,2krát nad horní hranici normálu (ULN ).
7. Pozitivní výsledky testů na aktivní virus lidské imunodeficience (HIV-1 a HIV-2), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningové návštěvě.
8. Přítomnost nebo následky gastrointestinálního traktu, jater (včetně Gilbertova syndromu), ledvin nebo jiných onemocnění, o nichž je známo, že interferují s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků.
9. Odhadovaná clearance kreatininu (CrCl) < 80 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo sérového kreatininu více než 1,5krát nad ULN.
10. Pravidelné užívání návykových látek nebo zneužívání alkoholu během 3 měsíců před screeningem, kde „pravidelné“ je definováno jako >21 jednotek alkoholu týdně u mužů a >14 jednotek alkoholu týdně u žen. Jedna jednotka odpovídá 8 g alkoholu: půl půllitry (~285 ml) piva, 1 sklenice (125 ml) vína nebo 1 odměrka (25 ml) lihovin.
11. Pozitivní výsledky testu na drogy nebo alkohol při screeningové návštěvě nebo při nástupu (den -1) (lze jednou zopakovat, pokud byl pozitivní test zaznamenán v prvním případě, podle uvážení PI nebo pověřené osoby).
12. použití jakéhokoli systémově absorbovaného léku na předpis nebo volně prodejného léku (včetně rostlinných produktů, dietních pomůcek a hormonálních doplňků) během 10 dnů nebo 5× poločasu léku (podle toho, co je delší) před prvním podáním léku ve studii, kromě příležitostného užívání paracetamolu (až do maximální dávky 2000 mg paracetamolu denně a podle místního nebo národního označení) nebo hormonální antikoncepce.
13. Anamnéza prokázaných klinicky významných (vyžadovaný zásah, např. návštěva pohotovosti, podání epinefrinu) alergických reakcí (např. reakce na jídlo, léky nebo atopické reakce, astmatické epizody), které by podle názoru zkoušejícího zvýšily riziko alergické reakce. reakce spojené s podáváním hodnoceného přípravku.
14. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku studovaného léku.
15. Použití jakýchkoliv vakcinací do 7 dnů před prvním podáním studovaného léku nebo plánujte použít jakékoli očkování do 2 týdnů po poslední dávce.
16. Darování krve nebo plazmy během 30 dnů před prvním podáním studovaného léku nebo ztráta plné krve více než 500 ml během 30 dnů před randomizací nebo přijetí krevní transfuze během 1 roku od prvního podání studovaného léčiva.
17. Zdravý dobrovolník se zúčastnil klinické studie a obdržel hodnocený přípravek v následujícím časovém období před prvním dávkovacím dnem v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku (podle toho, co je delší).
18. Jakýkoli jiný stav nebo předchozí terapie, které by podle názoru zkoušejícího učinily dobrovolníka nevhodným pro tuto studii, včetně neschopnosti plně spolupracovat s požadavky protokolu studie nebo pravděpodobnosti nedodržení jakýchkoli požadavků studie.
19. Je zaměstnancem vyšetřovatele nebo sponzora nebo přímým příbuzným vyšetřovatele.