Sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik (PK) af SR750 hos raske frivillige

Inklusionskriterier:

Raske frivillige vil blive inkluderet i undersøgelsen, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

1. Skal have givet skriftligt informeret samtykke, før nogen undersøgelsesrelaterede aktiviteter udføres, og skal være i stand til at forstå forsøgets fulde karakter og formål, herunder mulige risici og negative virkninger.
2. Voksne mænd og kvinder i alderen 18 til 55 år (inklusive) ved screening.
3. Body mass index (BMI) ≥ 18,0 og ≤ 32,0 kg/m2, med en kropsvægt ≥ 50 kg for mænd eller ≥ 45 kg for kvinder ved screening.

4. Brug af tobak eller nikotinholdige produkter:

   1. Har mindre end 10 tobaks- eller nikotinholdige produkter (inklusive tobak, e-cigaretter) om ugen inden for de sidste 3 måneder før dosering; undlade at ryge fra 7 dage før dosering indtil det sidste opfølgningsbesøg;
   2. Har ikke brugt marihuana i de 3 måneder før screeningen indtil afslutningen af ​​undersøgelsen.

5. Medicinsk rask uden klinisk signifikante abnormiteter ved screeningsbesøget, ved check-in på dag -1 og præ-dosis på dag 1, herunder:

   1. Fysisk undersøgelse uden klinisk relevante fund;
   2. Systolisk blodtryk i området 90 til 140 mmHg (inklusive) og diastolisk blodtryk i området 40 til 90 mmHg (inklusive) efter 5 minutter i liggende stilling;
   3. Pulsfrekvens i intervallet 60 til 100 bpm inklusive (40-60 bpm [inklusive] kan anses for acceptabelt for atleter eller frivillige uden klinisk betydning efter PI'ers eller den udpegede persons skøn) efter 5 minutters hvile i liggende stilling;
   4. Kropstemperatur (tympanisk), mellem 35,5°C og 37,5°C (inklusive);
   5. Ingen klinisk signifikante fund i serumkemi-, hæmatologi-, koagulations- og urinanalysetest som vurderet af investigator.

6. Konventionel 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) optagelse i tre eksemplarer (gennemsnittet af tredobbelte målinger vil blive brugt til at bestemme egnethed ved screeningsbesøget, på dag 1 og præ-dosis på dag 1) i overensstemmelse med normal hjerteledning og funktion, herunder:

   1. T-interval korrigeret ved hjælp af Fridericia-metoden (QTcF) ≤ 450 msek for mænd og ≤ 470 msek for kvinder;
   2. QRS (bølgegruppe af Q, R og S i EKG) varighed på ≤ 120 msek;
   3. Elektrokardiogrammorfologi i overensstemmelse med sund hjerteventrikulær ledning og normal rytme og med måling af QT-intervallet;
   4. Ingen familiehistorie med kort eller lang QT-syndrom eller pludselig hjertedød;
   5. Ingen historie med torsade de pointes eller en kendt arytmi.

7. Sunde kvindelige frivillige skal:

   a) Af ikke-fertilitet, defineret som: i. Præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligation, tubal okklusionsprocedure efterfulgt af et hysterosalpingogram, der bekræftede bilateral tubal okklusion, bilateral salpingektomi, hysterektomi, bilateral ooforektomi eller andre dokumenterede medicinske tilstande, der forårsager infertilitet og anses for at være af ikke-fertilitet; Bemærk: "dokumenteret" refererer til resultatet af efterforskerens/udpegedes gennemgang af den raske frivilliges sygehistorie med henblik på studieberettigelse, som indhentet via et mundtligt interview med den raske frivillige eller fra den raske frivilliges journal).

   ii. Postmenopausal, defineret som minimum 12 måneders spontan amenoré (i tvivlsomme tilfælde er en blodprøve med follikelstimulerende hormon [FSH] >40 millioner internationale enheder (mIU)/ml bekræftende).

   b) Hvis den er i den fødedygtige alder, skal den have en negativ graviditetstest ved screeningsbesøget (blodprøve) og før den første indgift af studiemedicin (Dag -1 urintest). De skal indvillige i ikke at forsøge at blive gravide, må ikke amme, må ikke donere æg fra underskrivelse af samtykkeerklæringen indtil mindst 30 dage efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og skal acceptere: i. Brug 2 former for højeffektiv præventionsmetode mindst 2 uger før screening, mellem underskrivelse af samtykke, under undersøgelsen og mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi, ELLER ii. Brug mindst én yderst effektiv præventionsmetode plus en yderligere barrieremetode til prævention mindst 2 uger før screening, mellem underskrivelse af samtykket, under undersøgelsen og mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Acceptable barrieremetoder omfatter: brug af kvindelig mellemgulvskondom til mandlig partner, ELLER iii. Ægte abstinenstilstand mindst 2 uger før screening, mellem underskrivelse af samtykke, under undersøgelsen og mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.

   c) Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) med udelukkende partnere af samme køn (afholdenhed fra penis-vaginalt samleje) er berettigede, når dette er deres foretrukne og sædvanlige livsstil.

8. Mandlige raske frivillige, hvis de ikke er kirurgisk steriliserede (defineret som udført mindst 3 måneder før den første dosis, hvilket kunne bekræftes af dokumentationen eller det mundtlige interview), skal være villige til ikke at donere sæd og, hvis de deltager i seksuelt samkvem med en kvinde. partner, der kan blive gravid, skal være villig til at bruge kondom ud over at have den kvindelige partner til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode fra underskrivelse af samtykkeerklæringen til mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis du deltager i samleje med en gravid partner, skal du være villig til at bruge en barriere-metode til prævention. Mandlige sunde frivillige med partner af samme køn (afholdenhed fra penis-vaginalt samleje) og mandlige sunde frivillige, som er ægte afholdenhed, er berettigede, når dette er deres foretrukne og sædvanlige livsstil.
9. Mandlige deltagere skal være villige til at bruge kondom, hvis de deltager i samleje med en partner af samme køn fra underskrivelse af samtykkeformularen, indtil studiet afsluttes.
10. Har passende venøs adgang til blodprøvetagning.
11. Være villig og i stand til at overholde alle undersøgelsesvurderinger og overholde protokollens tidsplan og begrænsninger.

Ekskluderingskriterier:

Frivillige vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis der er bevis for noget af følgende:

1. Anamnese eller tilstedeværelse af betydelig kardiovaskulær, lunge-, lever-, nyre-, hæmatologisk, gastrointestinal, endokrin, immunologisk, dermatologisk eller signifikant neurologisk eller psykiatrisk sygdom (inklusive historie med epilepsi eller anfald), inklusive enhver akut sygdom eller større operation inden for de seneste 3 måneder bestemt af investigator for at være klinisk relevant.
2. Aktuel infektion, der kræver antibiotika, svampedræbende, antiparasitære eller antivirale lægemidler.
3. Enhver anamnese med malign sygdom inden for de sidste 10 år (ekskluderer fuldstændig behandlet kutan pladecelle- eller basalcellecarcinom).
4. Tilstedeværelse af klinisk relevant immunsuppression fra, men ikke begrænset til, immundefekttilstande såsom almindelig variabel hypogammaglobulinemi.
5. Brug af eller har planer om at bruge systemisk immunsuppressiv (f.eks. kortikosteroider, methotrexat, azathioprin, cyclosporin) eller immunmodulerende medicin (f.eks. interferon, med undtagelse af topiske steroidcremer) under undersøgelsen eller inden for 3 måneder før den første undersøgelseslægemiddeladministration .
6. Leverfunktionstestresultater (dvs. aspartataminotransferase [AST], alaninaminotransferase [ALT] og gammaglutamyltransferase [GGT]) og bilirubin (totalt, konjugeret og ukonjugeret) steg mere end 1,2 gange over den øvre normalgrænse (ULN) ).
7. Positive testresultater for aktive humane immundefektvirus (HIV-1 og HIV-2), hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C virus (HCV) antistoffer ved screeningsbesøget.
8. Tilstedeværelse eller følgevirkninger af gastrointestinale, lever (inklusive Gilberts syndrom), nyre eller andre tilstande, der vides at interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler.
9. Estimeret kreatininclearance (CrCl) < 80 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault-formlen eller serumkreatinin mere end 1,5 gange over ULN.
10. Regelmæssig brug af stofmisbrug eller alkoholmisbrug inden for 3 måneder før screening, hvor "almindelig" er defineret som >21 enheder alkohol om ugen for mænd og >14 enheder alkohol om ugen for kvinder. En enhed svarer til 8 g alkohol: en halv pint (~285 mL) øl, 1 glas (125 mL) vin eller 1 mål (25 mL) spiritus.
11. Positive stof- eller alkoholtestresultater ved screeningbesøget eller ved check-in (dag -1) (kan gentages én gang, hvis en positiv test blev registreret i første omgang, efter PI'ers eller den udpegede persons skøn).
12. Brug af systemisk absorberet receptpligtig eller håndkøbsmedicin (inklusive urteprodukter, kosthjælpemidler og hormontilskud) inden for 10 dage eller 5 × halveringstider af medicinen (alt efter hvad der er længst) før den første administration af studielægemidlet. undtagen lejlighedsvis brug af paracetamol (op til et maksimum på 2000 mg pr. dag af paracetamol og pr. lokal eller national mærkning) eller hormonelle præventionsmidler.
13. Anamnese med påviste klinisk signifikante (påkrævet intervention, f.eks. skadestuebesøg, adrenalinadministration) allergiske reaktioner (f.eks. mad-, lægemiddel- eller atopiske reaktioner, astmatiske episoder), som efter investigators mening ville øge risikoen for at få allergisk reaktioner forbundet med administration af forsøgsprodukter.
14. Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsens lægemiddelingredienser.
15. Brug af enhver vaccination inden for 7 dage før den første administration af studielægemidlet, eller planlægger at bruge en hvilken som helst vaccination inden for 2 uger efter den sidste dosis.
16. Donation af blod eller plasma inden for 30 dage før første forsøgslægemiddeladministration eller tab af fuldblod på mere end 500 ml inden for 30 dage før randomisering, eller modtagelse af en blodtransfusion inden for 1 år efter første undersøgelseslægemiddeladministration.
17. Den raske frivillige har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum forud for den første doseringsdag i det aktuelle studie: 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet (alt efter hvad der er længst).
18. Enhver anden tilstand eller tidligere behandling, som efter investigatorens mening ville gøre den frivillige uegnet til denne undersøgelse, herunder manglende evne til at samarbejde fuldt ud med kravene i undersøgelsesprotokollen eller sandsynlighed for manglende overholdelse af undersøgelseskrav.
19. Er ansat hos en efterforsker eller sponsor eller en umiddelbar pårørende til en efterforsker.