Sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica (PK) di SR750 in volontari sani

Criterio di inclusione:

I volontari sani saranno inclusi nello studio se soddisfano tutti i seguenti criteri:

1. Deve aver fornito il consenso informato scritto prima di svolgere qualsiasi attività correlata allo studio e deve essere in grado di comprendere l'intera natura e lo scopo della sperimentazione, inclusi possibili rischi ed effetti avversi.
2. Maschi e femmine adulti, dai 18 ai 55 anni (inclusi) allo Screening.
3. Indice di massa corporea (BMI) ≥ 18,0 e ≤ 32,0 kg/m2, con un peso corporeo ≥ 50 kg per i maschi o ≥ 45 kg per le femmine allo screening.

4. Uso di tabacco o prodotti contenenti nicotina:

   1. Avere meno di 10 prodotti contenenti tabacco o nicotina (compresi tabacco, sigarette elettroniche) a settimana negli ultimi 3 mesi prima della somministrazione; astenersi dal fumare da 7 giorni prima della somministrazione fino alla visita di follow-up finale;
   2. Non aver usato marijuana nei 3 mesi precedenti lo screening fino alla fine dello studio.

5. Sano dal punto di vista medico senza anomalie clinicamente significative alla visita di screening, al check-in il giorno -1 e pre-dose il giorno 1, tra cui:

   1. Esame fisico senza risultati clinicamente rilevanti;
   2. Pressione arteriosa sistolica compresa tra 90 e 140 mmHg (inclusi) e pressione arteriosa diastolica compresa tra 40 e 90 mmHg (inclusi) dopo 5 minuti in posizione supina;
   3. Frequenza del polso compresa tra 60 e 100 bpm, inclusi (40-60 bpm [inclusi] possono essere considerati accettabili per atleti o volontari senza significato clinico a discrezione del PI o del designato) dopo 5 minuti di riposo in posizione supina;
   4. Temperatura corporea (timpanica), compresa tra 35,5°C e 37,5°C (inclusi);
   5. Nessun risultato clinicamente significativo nei test di chimica del siero, ematologia, coagulazione e analisi delle urine secondo il giudizio dello sperimentatore.

6. Registrazione convenzionale dell'elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni in triplice copia (la media delle misurazioni triplicate verrà utilizzata per determinare l'idoneità alla visita di screening, il giorno 1 e prima della somministrazione il giorno 1) coerente con la normale conduzione e funzione cardiaca, tra cui:

   1. Intervallo T corretto con il metodo Fridericia (QTcF) ≤ 450 msec per i maschi e ≤ 470 msec per le femmine;
   2. QRS (gruppo di onde di Q, R e S nell'ECG) durata ≤ 120 msec;
   3. Morfologia dell'elettrocardiogramma coerente con conduzione ventricolare cardiaca sana e ritmo normale e con misurazione dell'intervallo QT;
   4. Nessuna storia familiare di sindrome del QT corto o lungo o morte cardiaca improvvisa;
   5. Nessuna storia di torsione di punta o aritmia nota.

7. Le volontarie sane devono:

   a) di potenziale non fertile, definito come: i. Donne in pre-menopausa con legatura tubarica documentata, procedura di occlusione tubarica seguita da isterosalpingogramma che ha confermato l'occlusione tubarica bilaterale, salpingectomia bilaterale, isterectomia, ovariectomia bilaterale o altre condizioni mediche documentate che causano infertilità e sono considerate potenzialmente non fertili; Nota: "documentato" si riferisce all'esito della revisione dell'anamnesi medica del volontario sano da parte dello sperimentatore/designato per l'ammissibilità allo studio, come ottenuto tramite un colloquio verbale con il volontario sano o dalle cartelle cliniche del volontario sano).

   ii. Postmenopausa, definita come un minimo di 12 mesi di amenorrea spontanea (in casi discutibili un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante [FSH] >40 milioni di unità internazionali (mIU)/mL è confermato).

   b) Se in età fertile, deve avere un test di gravidanza negativo alla visita di screening (esame del sangue) e prima della prima somministrazione del farmaco in studio (test delle urine del giorno -1). Devono accettare di non tentare una gravidanza, non devono allattare, non devono donare ovuli dalla firma del modulo di consenso fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima assunzione del farmaco oggetto dello studio e devono accettare di: i. Utilizzare 2 forme di metodo contraccettivo altamente efficace almeno 2 settimane prima dello screening, tra la firma del consenso, durante lo studio e almeno 30 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio, OPPURE ii. Utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace, più un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo almeno 2 settimane prima dello screening, tra la firma del consenso, durante lo studio e almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. I metodi di barriera accettabili includono: uso del preservativo con diaframma femminile per il partner maschile, OPPURE iii. Condizione di vera astinenza almeno 2 settimane prima dello screening, tra la firma del consenso, durante lo studio e almeno 30 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

   c) Le donne in età fertile (WOCBP) con solo partner dello stesso sesso (astinenza dai rapporti pene-vaginali) sono ammissibili quando questo è il loro stile di vita preferito e abituale.

8. I volontari maschi sani, se non sterilizzati chirurgicamente (definiti come eseguiti almeno 3 mesi prima della prima dose che potrebbe essere confermata dalla documentazione o dal colloquio verbale), devono essere disposti a non donare sperma e, se intrattengono rapporti sessuali con una donna partner che potrebbe rimanere incinta, deve essere disposto a utilizzare un preservativo oltre a far utilizzare alla partner femminile un metodo contraccettivo altamente efficace dalla firma del modulo di consenso fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Se intrattengono rapporti sessuali con una partner incinta, devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo di barriera. I volontari maschi sani con un partner dello stesso sesso (astinenza da rapporti penieno-vaginali) e i volontari maschi sani che sono una vera astinenza sono ammissibili quando questo è il loro stile di vita preferito e abituale.
9. I partecipanti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare un preservativo se intraprendono rapporti sessuali con un partner dello stesso sesso dalla firma del modulo di consenso fino all'uscita dallo studio.
10. Avere un accesso venoso adeguato per il prelievo di sangue.
11. Essere disposti e in grado di rispettare tutte le valutazioni dello studio e aderire al programma e alle restrizioni del protocollo.

Criteri di esclusione:

I volontari saranno esclusi dallo studio se vi è evidenza di uno dei seguenti:

1. Anamnesi o presenza di significative malattie cardiovascolari, polmonari, epatiche, renali, ematologiche, gastrointestinali, endocrine, immunologiche, dermatologiche o neurologiche o psichiatriche significative (inclusa anamnesi di epilessia o convulsioni), inclusa qualsiasi malattia acuta o intervento chirurgico importante negli ultimi 3 mesi determinato dallo sperimentatore per essere clinicamente rilevanti.
2. Infezione in corso che richiede farmaci antibiotici, antimicotici, antiparassitari o antivirali.
3. Qualsiasi storia di malattia maligna negli ultimi 10 anni (esclude il carcinoma cutaneo a cellule squamose o a cellule basali completamente trattato).
4. Presenza di immunosoppressione clinicamente rilevante da, ma non limitata a, condizioni di immunodeficienza come l'ipogammaglobulinemia variabile comune.
5. Utilizzo o intenzione di utilizzare farmaci immunosoppressivi sistemici (ad es. corticosteroidi, metotrexato, azatioprina, ciclosporina) o immunomodulanti (ad es. interferone, ad eccezione delle creme steroidee topiche) durante lo studio o entro 3 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio .
6. Risultati dei test di funzionalità epatica (ad es. aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT] e gamma glutamil transferasi [GGT]) e bilirubina (totale, coniugata e non coniugata) elevata di oltre 1,2 volte al di sopra del limite superiore della norma (ULN ).
7. Risultati positivi del test per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana attiva (HIV-1 e HIV-2), dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o del virus dell'epatite C (HCV) alla visita di screening.
8. Presenza o sequele di disturbi gastrointestinali, epatici (inclusa la sindrome di Gilbert), renali o altre condizioni note per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci.
9. Clearance stimata della creatinina (CrCl) < 80 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o creatinina sierica superiore di 1,5 volte al di sopra dell'ULN.
10. Uso regolare di abuso di sostanze o abuso di alcol nei 3 mesi precedenti lo Screening, dove "regolare" è definito come >21 unità di alcol a settimana per i maschi e >14 unità di alcol a settimana per le femmine. Un'unità equivale a 8 g di alcol: mezzo litro (~285 ml) di birra, 1 bicchiere (125 ml) di vino o 1 misurino (25 ml) di alcolici.
11. Risultati positivi al test antidroga o alcolico alla visita di screening o al check-in (Giorno -1) (può essere ripetuto una volta, se è stato registrato un test positivo in prima istanza, a discrezione del PI o designato).
12. Uso di qualsiasi farmaco su prescrizione o da banco assorbito per via sistemica (inclusi prodotti a base di erbe, coadiuvanti dietetici e integratori ormonali) entro 10 giorni o 5 volte l'emivita del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio, ad eccezione dell'uso occasionale di paracetamolo (fino a un massimo di 2000 mg al giorno di paracetamolo e secondo l'etichettatura locale o nazionale) o di contraccettivi ormonali.
13. Anamnesi di reazioni allergiche dimostrate clinicamente significative (intervento richiesto, ad es. reazioni associate alla somministrazione del prodotto sperimentale.
14. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli ingredienti del farmaco in studio.
15. Uso di qualsiasi vaccinazione entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio o pianificazione dell'uso di qualsiasi vaccinazione entro 2 settimane dopo l'ultima dose.
16. Donazione di sangue o plasma entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio, o perdita di sangue intero superiore a 500 ml entro 30 giorni prima della randomizzazione, o ricezione di una trasfusione di sangue entro 1 anno dalla prima somministrazione del farmaco in studio.
17. Il volontario sano ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio corrente: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale (qualunque sia più lungo).
18. Qualsiasi altra condizione o terapia precedente che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbe il volontario inadatto a questo studio, inclusa l'incapacità di cooperare pienamente con i requisiti del protocollo dello studio o la probabilità di non conformità con i requisiti dello studio.
19. È un dipendente di un Investigatore o Sponsor o un parente stretto di un Investigatore.