Een studie van GNC-035, een tetra-specifiek antilichaam, bij deelnemers met recidiverende/refractaire hematologische maligniteit

Inclusiecriteria:

1. De deelnemers konden het formulier voor geïnformeerde toestemming begrijpen en ondertekenen, en moeten vrijwillig deelnemen
2. Geen geslachtslimiet
3. Leeftijd: ≥18 en ≤75 jaar
4. De levensverwachting wordt geschat op minimaal 3 maanden
5. Histologisch of cytologisch bevestigd recidiverend of refractair non-Hodgkin-lymfoom, recidiverende/refractaire chronische lymfatische leukemie, recidiverende/refractaire acute B-lymfoblastaire leukemie of recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie

6. Voor recidiverende of refractaire chronische lymfatische leukemie (CLL/SLL), in het bijzonder:

   • Patiënten bij wie een terugval is opgetreden na ten minste 1 standaardbehandelingslijn of bij wie de standaardtherapie niet is aangeslagen of die deze niet verdragen;
   • Patiënten met recidiverende of refractaire chronische lymfatische leukemie die, naar de mening van de onderzoeker, geen of niet geschikt/intolerant zijn voor andere therapieën;

7. Voor andere patiënten met gerecidiveerd en refractair non-Hodgkin-lymfoom. Deze omvatten:

   • Patiënten met een eerste terugval die tijdens tweedelijnsbehandeling nog steeds verergeren;
   • Patiënten die terugvielen na tweedelijns- of multilijnstherapie;
   • Refractaire patiënten worden gedefinieerd als degenen die niet reageren of progressie maken na een adequate dosis en volledige cyclus van standaard of huidige algemeen geselecteerde combinatietherapieregimes, en niet reageren of progressie boeken na vervanging van tweedelijnsregimes;
   • Recidiverende of refractaire patiënten van wie de onderzoeker oordeelt dat ze geen of geen indicatie/intolerantie hebben voor andere therapieën.

8. Recidiverende of refractaire acute B-lymfoblastische leukemie, waaronder:

   • Definitie van refractaire ALL: het niet bereiken van CR na standaard inductietherapie voor beenmerg- en perifere bloedrespons;
   • Recidiverende ALL wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van blasten (> 5%) in het perifere bloed of beenmerg, of de aanwezigheid van extramedullaire ziekte bij patiënten die CR hebben bereikt; mediastinale vergroting bij patiënten die CR hebben bereikt.
   • Bijzondere omstandigheden: Er is geen duidelijke classificatiestandaard voor volwassen ALL-patiënten met aantal recidieven ≥ 2, persisterende extramedullaire leukemie en persisterende positieve minimale residuele ziekte (MRD). De meeste klinische onderzoeken classificeerden deze patiënten echter als refractaire gevallen.
   • Patiënten met recidiverende of refractaire acute B-lymfoblastische leukemie die naar het oordeel van de onderzoeker geen of geen indicatie/intolerantie hebben voor andere therapieën.

9. Recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie (AML), recidiverende/refractaire AML wordt gedefinieerd als een van de volgende:

   • Eerste behandeling die niet reageerde op 2 standaardkuren;
   • Patiënten met terugval binnen 12 maanden, consolidatie en intensieve behandeling na volledige remissie;
   • Patiënten die na 12 maanden terugvielen maar niet reageerden op conventionele chemotherapie;
   • Patiënten met twee of meer recidieven;
   • Patiënten met aanhoudende extramedullaire leukemie;
   • Patiënten met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie die geen of geen indicatie/intolerantie hebben voor andere therapieën zoals beoordeeld door de onderzoeker.
10. Patiënten met Philadelphia-chromosoom-positieve (Ph+) acute lymfoblastische leukemie komen in aanmerking als ze intolerant zijn of bij wie de eerste en/of tweede generatie tyrosinekinaseremmers (TKI's) hebben gefaald; patiënten met een positieve T315I-mutatie hebben geen TKI-berging nodig
11. Voor non-Hodgkin-lymfoom, meetbare laesies op CT (elke lymfeklierlaesie ≥ 1,5 cm lange diameter of > 1,0 cm lange diameter voor extranodale laesies) bij screening; CLL/SLL: perifere bloedleukemiecellen ≥ 5,0 × 109/l; of een lymfeklierlaesie met een diameter van ≥ 1,5 cm lang; WM: IgM 2 × ULN;
12. Voor patiënten met acute lymfoblastische leukemie, ≥ 5% lymfoblasten in het beenmerg volgens morfologische beoordeling
13. Voor patiënten met acute myeloïde leukemie, ≥ 5% blasten in het beenmerg volgens morfologische beoordeling
14. ECOG-prestatiestatus ≤ 2
15. Herstel van toxiciteiten van eerdere antikankertherapie tot ≤ Graad 1 zoals gedefinieerd door NCI-CTCAEv5.0 (behalve alopecia)

16. Het orgaanfunctieniveau binnen 7 dagen voor de eerste toediening voldoet aan de volgende eisen:

    Beenmergfunctie (alleen voor patiënten met non-Hodgkin-lymfoom): neutrofielen zonder bloedtransfusie, G-CSF (zonder langwerkende bleeknaalden binnen 2 weken) en geneesmiddelcorrectie binnen 7 dagen voor screening Absoluut aantal (ANC) ≥1,0×10 ^9/L (voor proefpersonen met beenmerginfiltratie, ≥0,5×10^9/L); hemoglobine ≥80 g/l (voor proefpersonen met beenmerginfiltratie, ≥70 g/l); Aantal bloedplaatjes ≥50×10^9/L; Leverfunctie: in het geval van geen hepatoprotectieve geneesmiddelen voor correctie binnen 7 dagen voor screening, totaal bilirubine ≤ 1,5 ULN (syndroom van Gilbert ≤ 3 ULN), transaminase (AST/ALAT) ≤ 2,5 ULN (tumorinvasieve veranderingen in de lever) Proefpersoon ≤ 5,0 ULN), en/of alkalische fosfatase ≤5 ULN; Nierfunctie: creatinine (Cr) ≤ 1,5 ULN of creatinineklaring (Ccr) ≥ 50 ml/min (berekend door het onderzoekscentrum); Stollingsfunctie: fibrinogeen ≥ 1,5g/L; geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN; protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN;

17. Vrouwelijke deelnemers met vruchtbaarheid of mannelijke deelnemers van wie de partner(s) vruchtbaar zijn, moeten effectieve anticonceptiemaatregelen nemen vanaf 7 dagen vóór de eerste toediening tot 12 weken na de toediening. Vrouwelijke deelnemers met vruchtbaarheid moeten een negatieve serum/urine zwangerschapstest hebben in 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.
18. Proefpersonen zijn in staat en bereid zich te houden aan de in het onderzoeksprotocol vastgelegde bezoeken, behandelplannen, laboratoriumonderzoeken en andere onderzoeksgerelateerde procedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan binnen 28 dagen voorafgaand aan de dosering in deze studie, of die een grote operatie zullen ondergaan tijdens deze studie ("grote operatie" wordt gedefinieerd door de onderzoeker)
2. Longziekte ≥ graad 3 volgens NCI-CTCAEv5.0: inclusief kortademigheid in rust, of waarbij continue zuurstoftherapie nodig is; patiënten met huidige interstitiële longziekte (ILD) (behalve degenen met eerdere interstitiële pneumonie)
3. Systemische ernstige infecties deden zich voor binnen 4 weken vóór de screening, inclusief maar niet beperkt tot ernstige longontsteking, bacteriëmie of ernstige infectieuze complicaties veroorzaakt door schimmels, bacteriën en virussen
4. Patiënten met actieve auto-immuunziekten of patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten
5. Patiënten gecompliceerd door andere kwaadaardige tumoren binnen 5 jaar vóór de eerste dosis, en genezen niet-melanoom in situ huidkanker, oppervlakkige blaaskanker, in situ baarmoederhalskanker, gastro-intestinale intramucosale kanker, borstkanker, gelokaliseerde prostaatkanker en andere kankers die door de onderzoeker in aanmerking komt
6. Positief humaan immunodeficiëntievirus-antilichaam (HIVAb), actieve tuberculose, actieve hepatitis B-virusinfectie (positief HBsAg of positief HBcAb met HBV-DNA ≥ ULN) of hepatitis C-virusinfectie (positief HCV-antilichaam met HCV-RNA ≥ ULN)
7. Hypertensie slecht onder controle met medicatie (systolisch > 150 mmHg of diastolisch > 100 mmHg)
8. Linkerventrikelejectiefractie ≤ 45%, of voorgeschiedenis van significante hartziekte binnen 1 jaar
9. Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor recombinant gehumaniseerde antilichamen of overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van GNC-035
10. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
11. Eerdere of gelijktijdige ziekte van het centrale zenuwstelsel
12. Met betrokkenheid van het CZS
13. Eerdere orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (ALLo-HSCT)
14. Autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (Auto-HSCT) werd 12 weken voor aanvang van de behandeling met GNC-035 uitgevoerd
15. U gebruikt immunosuppressieve middelen, inclusief maar niet beperkt tot: ciclosporine, tacrolimus, etc. binnen 2 weken vóór de behandeling met GNC-035; Hooggedoseerde glucocorticoïden (langer dan 14 dagen) binnen 2 weken vóór de behandeling met GNC-035, een dagelijkse stabiele dosis van> 30 mg prednison of dezelfde dosis van andere glucocorticoïden);
16. Radiotherapie 4 keer voordat behandeling met GNC-035 wordt gestart; chemotherapie en op kleine moleculen gerichte medicijnen 2 weken voor de behandeling
17. CD19- of anti-CD22-behandeling en nog steeds reageren, kregen behandeling met Amgen Belintotumomab (CD19×CD3), inotuzumab-oxazomicine (CD22-ADC) binnen 4 weken vóór de behandeling;
18. CAR-T ontvangen 12 weken voor het starten van GNC-035
19. Heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de GNC-035-behandeling een ander klinisch onderzoek ondergaan
20. De onderzoeker is van mening dat het niet geschikt is om in andere situaties deel te nemen aan deze klinische studie.