A GNC-035, egy tetraspecifikus antitest vizsgálata kiújult/refrakter hematológiai rosszindulatú daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. A résztvevők megérthetik és aláírhatják a beleegyező nyilatkozatot, és önkéntesen kell részt venniük
2. Nincs nemi korlát
3. Életkor: ≥18 és ≤75 év
4. A várható élettartam legalább 3 hónap
5. Szövettani vagy citológiailag igazolt kiújult vagy refrakter non-Hodgkin limfóma, kiújult/refrakter krónikus limfocitás leukémia, kiújult/refrakter akut B-limfoblaszt leukémia vagy kiújult/refrakter akut myeloid leukémia

6. Kiújult vagy refrakter krónikus limfocitás leukémia (CLL/SLL) esetén, különösen:

   • Azok a betegek, akiknél legalább 1 szokásos terápia után kiújultak, vagy akik sikertelennek bizonyultak, vagy akik nem tolerálják a standard terápiát;
   • Kiújult vagy refrakter krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint nem részesülnek más terápiában, vagy nem alkalmasak/intoleránsak más terápiákra;

7. Más kiújult és refrakter non-Hodgkin limfómában szenvedő betegek számára. Ezek tartalmazzák:

   • Az első relapszusban szenvedő betegek, akik a második vonalbeli kezelés alatt még mindig javulnak;
   • Másodvonalbeli vagy többvonalas terápia után kiújult betegek;
   • Refrakter betegeknek minősülnek azok, akik nem reagálnak vagy nem javulnak a megfelelő dózis és a standard vagy jelenlegi, általánosan kiválasztott kombinált terápiás sémák teljes ciklusa után, és nem reagálnak vagy nem javulnak a második vonalbeli kezelési rendek helyettesítése után;
   • Relapszusos vagy refrakter betegek, akiknél a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy nincs, vagy nincs indikációja/intoleranciája más terápiára.

8. Kiújult vagy refrakter akut B-limfoblaszt leukémia, beleértve:

   • A refrakter ALL definíciója: nem sikerült elérni a CR-t a csontvelő- és perifériás vérválasz standard indukciós terápiája után;
   • A relapszusos ALL meghatározása szerint a blasztok jelenléte (> 5%) a perifériás vérben vagy a csontvelőben, vagy extramedulláris betegség jelenléte a CR-t elért betegeknél; mediastinum-megnagyobbodás azoknál a betegeknél, akik elérték a CR-t.
   • Speciális körülmények: Nincs egyértelmű besorolási szabvány azon felnőtt ALL-es betegekre, akiknél a relapszusok száma ≥ 2, perzisztáló extramedulláris leukémia és tartósan pozitív minimális reziduális betegség (MRD). A legtöbb klinikai vizsgálat azonban ezeket a betegeket refrakter esetek közé sorolta.
   • Relapszusban vagy refrakter akut B-lymphoblastos leukémiában szenvedő betegek, akiknél a vizsgáló véleménye szerint nincs más terápia indikációja/intoleranciája, vagy nincs.

9. A kiújult/refrakter akut mieloid leukémia (AML), a kiújult/refrakter AML a következők egyikeként definiálható:

   • Kezdeti kezelés, aki nem reagált a standard 2 kúrára;
   • 12 hónapon belül visszaeső betegek, teljes remisszió után konszolidáció és intenzív kezelés;
   • Olyan betegek, akik 12 hónap után kiújultak, de nem reagáltak a hagyományos kemoterápiára;
   • Két vagy több kiújulású betegek;
   • tartós extramedulláris leukémiában szenvedő betegek;
   • Kiújult vagy refrakter akut myeloid leukémiában szenvedő betegek, akiknél a vizsgáló megítélése szerint nincs, vagy nincs más terápia indikációja/intoleranciája.
10. Philadelphia kromoszóma-pozitív (Ph +) akut limfoblaszt leukémiában szenvedő betegek akkor jogosultak, ha intoleranciát mutatnak vagy sikertelennek bizonyultak az első és/vagy második generációs tirozin-kináz-inhibitorok (TKI-k); A pozitív T315I mutációval rendelkező betegeknek nincs szükségük TKI mentésére
11. Non-Hodgkin limfóma esetén CT-n mérhető elváltozások (bármilyen nyirokcsomó-lézió ≥ 1,5 cm hosszú átmérőjű vagy > 1,0 cm hosszú átmérőjű extranodális elváltozások esetén) a szűréskor; CLL/SLL: perifériás vér leukémiás sejtek ≥ 5,0 × 109/L; vagy bármely nyirokcsomó-lézió, amelynek átmérője ≥ 1,5 cm; WM: IgM 2 × ULN;
12. Akut limfoblasztos leukémiában szenvedő betegeknél ≥ 5% limfoblaszt a csontvelőben morfológiai értékelés alapján
13. Akut myeloid leukémiában szenvedő betegeknél ≥ 5% blaszt a csontvelőben morfológiai értékelés alapján
14. ECOG teljesítmény állapota ≤ 2
15. A korábbi rákellenes kezelés toxicitásaiból való felépülés az NCI-CTCAEv5.0 szerint ≤ 1. fokozatra (kivéve alopecia)

16. Az első beadást megelőző 7 napon belüli szervfunkció szintje a következő követelményeknek felel meg:

    Csontvelő funkció (csak non-Hodgkin limfómában szenvedő betegeknél): Neutrophilek vérátömlesztés nélkül, G-CSF (hosszan ható fehérítő tű nélkül 2 héten belül) és gyógyszeres korrekció a szűrés előtt 7 napon belül Abszolút szám (ANC) ≥1,0×10 ^9/L (csontvelő-infiltrációban szenvedő alanyok esetén ≥0,5×10^9/L); hemoglobin ≥80 g/l (csontvelő-infiltrációban szenvedő alanyoknál ≥70g/l); Thrombocytaszám ≥50×10^9/L; Májfunkció: Ha a szűrés előtti 7 napon belül nem szedtek korrekciós hepatoprotektív gyógyszereket, összbilirubin ≤ 1,5 ULN (Gilbert-szindróma ≤ 3 ULN), transzamináz (AST/ALT) ≤ 2,5 ULN (tumor invazív változások a májban) Alany ≤ 5,0 ULN) és/vagy alkalikus foszfatáz ≤5 ULN; Veseműködés: kreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN vagy kreatinin clearance (Ccr) ≥ 50 ml/perc (a kutatóközpont számítja); Alvadási funkció: fibrinogén ≥ 1,5g/L; aktivált parciális thromboplasztin idő (APTT) ≤ 1,5 × ULN; protrombin idő (PT) ≤ 1,5 × ULN;

17. Termékenységgel rendelkező női résztvevőknek vagy férfi résztvevőknek, akiknek partnere(i) termékeny, hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk az első beadást megelőző 7. naptól a beadást követő 12. hétig. A termékenységgel rendelkező női résztvevőknek negatív szérum/vizelet terhességi tesztet kell mutatniuk az első adag beadása előtt 7 nappal.
18. A vizsgálati jegyzőkönyvben előírt viziteket, kezelési terveket, laborvizsgálatokat és egyéb kutatással kapcsolatos eljárásokat a vizsgálati személyek képesek és hajlandók betartani.

Kizárási kritériumok:

1. Azok a betegek, akiken e vizsgálatban az adagolást megelőző 28 napon belül nagy műtéten estek át, vagy akiket a vizsgálat során nagy műtéten esnek át (a "nagy műtétet" a vizsgáló határozza meg)
2. ≥ 3. fokozatú tüdőbetegség az NCI-CTCAEv5.0 szerint: beleértve a nyugalmi nehézlégzést, vagy folyamatos oxigénterápiát igényel; jelenlegi intersticiális tüdőbetegségben (ILD) szenvedő betegek (kivéve azokat, akik korábban intersticiális tüdőgyulladásban szenvedtek)
3. Szisztémás súlyos fertőzések fordultak elő a szűrés előtti 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, súlyos tüdőgyulladást, bakteriémiát vagy gombák, baktériumok és vírusok által okozott súlyos fertőzéses szövődményeket
4. Aktív autoimmun betegségben szenvedő betegek, vagy olyan betegek, akiknek anamnézisében autoimmun betegség szerepel
5. Az első adag beadása előtt 5 éven belül más rosszindulatú daganatokkal szövődményes betegek, akik nem melanómás in situ bőrrákot, felületes húgyhólyagrákot, in situ méhnyakrákot, gasztrointesztinális intramukozális rákot, emlőrákot, lokalizált prosztatarákot és más olyan daganatos megbetegedéseket gyógyítottak hogy a vizsgáló jogosult legyen
6. Pozitív humán immundeficiencia vírus antitest (HIVAb), aktív tuberkulózis, aktív hepatitis B vírus fertőzés (pozitív HBsAg vagy pozitív HBcAb HBV-DNS-sel ≥ ULN), vagy hepatitis C vírus fertőzés (pozitív HCV antitest HCV-RNS-sel ≥ ULN)
7. A gyógyszeres kezeléssel rosszul kontrollált magas vérnyomás (szisztolés > 150 Hgmm vagy diasztolés > 100 Hgmm)
8. A bal kamra ejekciós frakciója ≤ 45%, vagy az anamnézisben szereplő jelentős szívbetegség 1 éven belül
9. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében túlérzékenyek voltak a rekombináns humanizált antitestekkel szemben, vagy túlérzékenyek a GNC-035 bármely segédanyagával szemben
10. Terhes vagy szoptató nők
11. Korábbi vagy egyidejű központi idegrendszeri betegség
12. CNS érintettséggel
13. Korábbi szervátültetés vagy allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (ALLo-HSCT)
14. Autológ hematopoietikus őssejt-transzplantációt (Auto-HSCT) végeztek 12 héttel a GNC-035 kezelés megkezdése előtt
15. Immunszuppresszív szereket használ, beleértve, de nem kizárólagosan: ciklosporint, takrolimuszt stb. a GNC-035 kezelés előtt 2 héten belül; Nagy dózisú glükokortikoidok (14 napnál hosszabb ideig) a GNC-035 kezelést megelőző 2 héten belül, napi > 30 mg prednizon vagy azonos dózisú egyéb glükokortikoidok napi stabil adagja;
16. 4-szeri sugárterápia a GNC-035 kezelés megkezdése előtt; kemoterápia és kis molekulájú célzott gyógyszerek 2 héttel a kezelés előtt
17. CD19 vagy anti-CD22 kezelés és még mindig reagál, Amgen Belintotumomab (CD19×CD3), inotuzumab-oxazomicin (CD22-ADC) kezelésben részesült a kezelés előtt 4 héten belül;
18. A CAR-T-t 12 héttel a GNC-035 kezdete előtt kapta meg
19. Bármilyen más klinikai vizsgálatban részesült a GNC-035 kezelést megelőző 4 héten belül
20. A vizsgáló úgy véli, hogy ebben a klinikai vizsgálatban nem alkalmas más helyzetekben való részvételre.