Studie GNC-035, tetra-specifické protilátky, u účastníků s relapsem/refrakterní hematologickou malignitou

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci by mohli pochopit a podepsat informovaný souhlas a musí se zúčastnit dobrovolně
2. Bez omezení pohlaví
3. Věk: ≥18 a ≤75 let
4. Odhadovaná délka života je minimálně 3 měsíce
5. Histologicky nebo cytologicky potvrzený relabující nebo refrakterní non-Hodgkinův lymfom, relabující/refrakterní chronická lymfocytární leukémie, relabující/refrakterní akutní B-lymfoblastická leukémie nebo relabující/refrakterní akutní myeloidní leukémie

6. Pro relabující nebo refrakterní chronickou lymfocytární leukémii (CLL/SLL), konkrétně:

   • Pacienti, u kterých došlo k relapsu po alespoň 1 linii standardní terapie nebo kteří selhali nebo netolerují standardní terapii;
   • Pacienti s relabující nebo refrakterní chronickou lymfocytární leukémií, kteří podle názoru zkoušejícího nemají žádnou jinou léčbu nebo ji netolerují;

7. Pro ostatní pacienty s relabujícím a refrakterním non-Hodgkinovým lymfomem. Tyto zahrnují:

   • Pacienti v první recidivě, kteří stále progredují během léčby druhé linie;
   • Pacienti, u kterých došlo k relapsu po druholiniové nebo víceliniové terapii;
   • Refrakterní pacienti jsou definováni jako ti, kteří nereagují nebo neprogredují po adekvátní dávce a úplném cyklu standardních nebo současných běžně zvolených režimů kombinované terapie a nereagují nebo neprogredují po nahrazení režimů druhé linie;
   • Pacienti s relapsem nebo refrakterní pacienti, u kterých zkoušející usoudil, že nemají žádnou nebo žádnou indikaci/nesnášenlivost jiné terapie.

8. Recidivující nebo refrakterní akutní B-lymfoblastická leukémie, včetně:

   • Definice refrakterní ALL: nedosažení CR po standardní indukční terapii pro odpověď kostní dřeně a periferní krve;
   • Relaps ALL je definován jako přítomnost blastů (> 5 %) v periferní krvi nebo kostní dřeni nebo přítomnost extramedulárního onemocnění u pacientů, kteří dosáhli CR; zvětšení mediastina u pacientů, kteří dosáhli CR.
   • Zvláštní okolnosti: Neexistuje jasný klasifikační standard pro dospělé pacienty s ALL s počtem relapsů ≥ 2, perzistující extramedulární leukémií a perzistující pozitivní minimální reziduální nemocí (MRD). Většina klinických studií však tyto pacienty klasifikovala jako refrakterní případy.
   • Pacienti s relabující nebo refrakterní akutní B-lymfoblastickou leukémií, kteří dle názoru zkoušejícího nemají žádnou nebo žádnou indikaci/nesnášenlivost jiné terapie.

9. Recidivující/refrakterní akutní myeloidní leukémie (AML), relabující/refrakterní AML je definována jako jedna z následujících:

   • Počáteční léčba, která nereagovala na 2 cykly standardního režimu;
   • Pacienti s relapsem do 12 měsíců, konsolidace a intenzivní léčba po kompletní remisi;
   • Pacienti, u kterých došlo po 12 měsících k relapsu, ale nereagovali na konvenční chemoterapii;
   • Pacienti se dvěma nebo více recidivami;
   • Pacienti s přetrvávající extramedulární leukémií;
   • Pacienti s relabující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií, kteří nemají žádnou nebo žádnou indikaci/nesnášenlivost jiné terapie podle posouzení zkoušejícího.
10. Pacienti s akutní lymfoblastickou leukémií s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph +) jsou způsobilí, pokud netolerují nebo u kterých selhaly inhibitory tyrosinkinázy první a/nebo druhé generace (TKI); pacienti s pozitivní mutací T315I nevyžadují záchranu TKI
11. U non-Hodgkinského lymfomu měřitelné léze na CT (jakákoli léze lymfatických uzlin ≥ 1,5 cm v dlouhém průměru nebo > 1,0 cm v dlouhém průměru u extranodálních lézí) při screeningu; CLL/SLL: leukemické buňky periferní krve ≥ 5,0 × 109/l; nebo jakákoli léze lymfatických uzlin ≥ 1,5 cm v dlouhém průměru; WM: IgM 2 x ULN;
12. U pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií ≥ 5 % lymfoblastů v kostní dřeni podle morfologického vyšetření
13. U pacientů s akutní myeloidní leukémií ≥ 5 % blastů v kostní dřeni podle morfologického hodnocení
14. Stav výkonu ECOG ≤ 2
15. Zotavení z toxicity předchozí protinádorové léčby na ≤ 1. stupeň, jak je definováno v NCI-CTCAEv5.0 (kromě alopecie)

16. Úroveň orgánové funkce do 7 dnů před prvním podáním splňuje následující požadavky:

    Funkce kostní dřeně (pouze pro pacienty s nehodgkinským lymfomem): Neutrofily bez krevní transfuze, G-CSF (bez dlouhodobě působících bělicích jehel do 2 týdnů) a korekce léku do 7 dnů před screeningem Absolutní počet (ANC) ≥1,0×10 ^9/l (pro subjekty s infiltrací kostní dřeně, ≥0,5×10^9/l); hemoglobin ≥80 g/l (pro subjekty s infiltrací kostní dřeně ≥70 g/l); počet krevních destiček ≥50×10^9/l; Jaterní funkce: V případě bez hepatoprotektivních léků ke korekci do 7 dnů před screeningem celkový bilirubin ≤ 1,5 ULN (Gilbertův syndrom ≤ 3 ULN), transamináza (AST/ALT) ≤ 2,5 ULN (nádorové invazivní změny v játrech) Subjekt ≤ 5,0 ULN) a/nebo alkalická fosfatáza ≤5 ULN; Funkce ledvin: kreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN nebo clearance kreatininu (Ccr) ≥ 50 ml/min (vypočteno výzkumným střediskem); Koagulační funkce: fibrinogen ≥ 1,5 g/l; aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN; protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN;

17. Ženy s plodností nebo mužští účastníci, jejichž partner (partneři) jsou plodní, musí přijmout účinná antikoncepční opatření od 7 dnů před prvním podáním do 12 týdnů po podání. Ženy s plodností musí mít negativní těhotenský test v séru/moči 7 dní před první dávkou.
18. Subjekty jsou schopné a ochotné dodržovat návštěvy, léčebné plány, laboratorní vyšetření a další postupy související s výzkumem stanovené v protokolu výzkumu.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok během 28 dnů před podáním dávky v této studii nebo kteří mají během této studie podstoupit větší chirurgický zákrok ("velký chirurgický zákrok" je definován zkoušejícím)
2. Plicní onemocnění ≥ 3. stupně podle NCI-CTCAEv5.0: včetně klidové dušnosti nebo vyžadující kontinuální oxygenoterapii; pacienti se současným intersticiálním plicním onemocněním (ILD) (kromě pacientů s předchozí intersticiální pneumonií)
3. Systémové závažné infekce se objevily během 4 týdnů před screeningem, včetně, ale bez omezení na ně, těžké pneumonie, bakteriémie nebo závažných infekčních komplikací způsobených houbami, bakteriemi a viry
4. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo pacienti s autoimunitními onemocněními v anamnéze
5. Pacienti s komplikovanými jinými zhoubnými nádory do 5 let před první dávkou a vyléčení nemelanomového karcinomu kůže in situ, povrchového karcinomu močového měchýře, in situ karcinomu děložního čípku, gastrointestinálního intramukózního karcinomu, karcinomu prsu, lokalizovaného karcinomu prostaty a dalších karcinomů, které jsou zvažovány aby byl vyšetřovatel způsobilý
6. Pozitivní protilátka proti viru lidské imunodeficience (HIVAb), aktivní tuberkulóza, aktivní infekce virem hepatitidy B (pozitivní HBsAg nebo pozitivní HBcAb s HBV-DNA ≥ ULN) nebo infekce virem hepatitidy C (pozitivní HCV protilátka s HCV-RNA ≥ ULN)
7. Hypertenze špatně kontrolovaná léky (systolická > 150 mmHg nebo diastolická > 100 mmHg)
8. Ejekční frakce levé komory ≤ 45 % nebo anamnéza významného srdečního onemocnění během 1 roku
9. Pacienti s anamnézou přecitlivělosti na rekombinantní humanizované protilátky nebo přecitlivělosti na kteroukoli pomocnou složku GNC-035
10. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
11. Předchozí nebo souběžné onemocnění centrálního nervového systému
12. S postižením CNS
13. Předchozí transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (ALLo-HSCT)
14. Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk (Auto-HSCT) byla provedena 12 týdnů před zahájením léčby GNC-035
15. Používáte imunosupresiva, včetně, ale bez omezení na: Cyklosporin, takrolimus atd. během 2 týdnů před léčbou GNC-035; vysoké dávky glukokortikoidů (déle než 14 dní) během 2 týdnů před léčbou GNC-035, denní stabilní dávka >30 mg prednisonu nebo stejná dávka jiných glukokortikoidů);
16. Radioterapie 4krát před zahájením léčby GNC-035; chemoterapie a léky cílené na malé molekuly 2 týdny před léčbou
17. léčba CD19 nebo anti-CD22 a stále reagují, dostávali léčbu Amgen Belintotumomab (CD19×CD3), inotuzumab-oxazomicin (CD22-ADC) během 4 týdnů před léčbou;
18. Přijato CAR-T 12 týdnů před spuštěním GNC-035
19. Absolvoval jakoukoli jinou klinickou studii během 4 týdnů před léčbou GNC-035
20. Zkoušející se domnívá, že není vhodné účastnit se této klinické studie v jiných situacích.