Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Hemolyse-gerelateerde complicaties bij SCD. Een fase II-studie met Voxelotor (HEMOPROVE)

19 september 2023 bijgewerkt door: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

HEMolyse en verbetering van orgaanschade bij sikkelcelziekte door VoxElotor. Een open-label fase II-ontwerp in één fase

Inleiding:

Sikkelcelanemie is een genetische aandoening die wordt veroorzaakt door een mutatie van het β-hemoglobine, HbS genaamd, dat afwijkingen in de rode bloedcellen (RBC) veroorzaakt die verantwoordelijk zijn voor hemolyse, voornamelijk intravasculair, wat leidt tot chronische bloedarmoede. Intravasculaire hemolyse is verantwoordelijk voor ernstige ontsteking en endotheliale disfunctie.

Het handhaven van hemoglobine in zijn geoxygeneerde R-conformatie is een van de strategieën om de polymerisatie van HbS te remmen. Eerdere experimentele therapeutische benaderingen met dit effect zijn stopgezet vanwege slechte farmaceutische eigenschappen of toxiciteit. Niettemin bewezen ze de validiteit van het concept door een toename van oxyhemoglobine en een afname van biomarkers van hemolyse aan te tonen.

Voxelotor bindt zich aan de α-keten van globine en handhaaft Hb in zijn R-conformatie, waardoor de polymerisatie van HbS wordt geremd en de affiniteit van Hb voor zuurstof wordt verhoogd.

Vanwege het werkingsmechanisme dat bloedarmoede en hemolyse beïnvloedt, is Voxelotor een veelbelovende behandeling voor de preventie en behandeling van nier- en cerebrale arteriële aandoeningen.

Hypothese/Doelstelling:

De hypothese van de onderzoeker is dat de behandeling met Voxelotor (GBT440) de intravasculaire hemolyse zal verbeteren en de totale hoeveelheid hemoglobine zal doen toenemen met gunstige effecten op de orgaanfunctie.

Het primaire doel van de studie is het evalueren van de biologische activiteit van Voxelotor op de vermindering van intravasculaire hemolyse gemeten door plasmahemoglobine.

De secundaire doelstellingen van de studie zijn gericht op het karakteriseren van de effecten van GBT 440 Voxelotor op:

  • Intravasculaire hemolyse gemeten door plasma Heem
  • Totale hemoglobinemassa (MHb)
  • RBC's levensduur
  • Bloedvolumes (plasmavolume (PV), rode bloedcelmassa (RBCM), totaal bloedvolume (BV))
  • Viscositeit van het bloed
  • Cerebrale perfusie
  • Cerebrovasculaire vaso-reactiviteit
  • Cognitieve functie (MoCA)
  • Zes minuten looptest
  • Nierperfusie en ijzerafzettingen in de niercortex
  • Meting van glomerulaire filtratiesnelheid Schatting van glomerulaire filtratiesnelheid (CKD/EPI-vergelijking)
  • Urine-albumine / creatinine-verhouding
  • Mogelijkheid om erytropoëtine te verminderen of te stoppen bij patiënten die met EPO worden behandeld
  • Veiligheid (VOC, ACS, Priapisme) en verdraagbaarheid van voxelotor
  • RBC-eigenschappen

Methode:

Dit is een open-label, eenarmige, eenfase fase II-studie bij patiënten die gedurende 48 weken werden behandeld met Voxelotor 1500 mg per dag. Tijdens het onderzoek worden beoordelingen uitgevoerd in week 0, week 6, week 12, week 24, week 36 en week 48.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

30

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

  • Frankrijk
      • Créteil, Frankrijk, 94010
        • Werving
        • Hospital Henri Mondor
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • Gonzalo De Luna, MD

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • SS of S-β0 majeur sikkelcelsyndroom
  • Hemoglobinegehalte < 9 g/dL
  • Van 18 jaar of ouder
  • Stabiele dosis gedurende ten minste 3 maanden indien behandeld met HU, EPO, angiotensine-converterend enzym (ACE) of remmer/angiotensine-receptorblokker (ARB) therapie; in ieder geval na 6 maanden na aanvang HU-behandeling
  • Patiënt met sociale zekerheid
  • Vrouwelijke patiënt moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben (bètaHCG binnen 72 uur vóór aanvang van de behandeling) of bewijs van postmenopauzale status
  • Effectieve anticonceptiemethoden (bijv. condoom, zaaddodende gel, oraal anticonceptiemiddel, intra-uterien apparaat, hormonaal implantaat/pleister, injecties, goedgekeurde cervicale ring) of onthouding van screening tot 4 weken na de laatste dosis Voxelotor.

Uitsluitingscriteria:

  • Ontmoeting met patiënt Hydroxyurea behandelingsindicaties (terugkerende pijnlijke vaso-occlusieve crises, waaronder acuut chest syndroom) bij screening; Of als een HU-behandeling geïndiceerd is bij de screening maar niet passend is (bijv. hematologische toxiciteit antecedent) of patiënt weigert HU.
  • Patiënten in een chronisch transfusieprogramma of getransfundeerd < 3 maanden voor inschrijving
  • Patiënt met ernstige orgaanbetrokkenheid: lever (TP <50%), nier (eGFR<30 ml/ml/1,73m2 volgens CKD/EPI of cardiaal (LVEF <45%)
  • Patiënten transplanteren.
  • Zwangerschap.
  • Patiënten die borstvoeding geven
  • Dakloze patiënt
  • Patiënt bij rechterlijke of administratieve beslissing van zijn vrijheid beroofd of patiënt onder curatele
  • Patiënt kan het doel en de omstandigheden van het onderzoek niet begrijpen en kan geen toestemming geven
  • Chronisch gebruik van NSAID's (meer dan 10 dagen per maand)
  • Auto-immuunziekte of infectie niet onder controle of kanker
  • VIH, HBV, HCV huidige infectie
  • Eerdere overgevoeligheid voor het geneesmiddel voor Voxelotor of hulpstoffen
  • Bekende allergie of overgevoeligheid voor beeldcontrastproducten
  • Lopend therapeutisch onderzoek

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Voxelotor 1500 mg oraal per dag (GBT440) gedurende 48 weken
Voxelotor 1500 mg oraal per dag (GBT440) gedurende 48 weken, in geval van stopzetting vanwege de wens van de patiënt en/of bijwerking boven graad 2: 1000 mg gedurende 14 dagen, daarna volledige stopzetting indien geen verbetering. In geval van plotselinge stopzetting zal een therapeutische aderlating worden toegestaan.
Geneesmiddel: Voxelotor 1500 mg oraal per dag (GBT440) gedurende 48 weken bij patiënten met sikkelcelziekte
Dit is een open-label, eenarmige, eenfase fase II-studie met voxelotor bij patiënten met sikkelcelanemie. Voxelotor 500 mg tabletten. Voxelotor wordt eenmaal daags oraal toegediend als tabletten van 500 mg. De deelnemer moet altijd alle 3 de tabletten achter elkaar elke dag op hetzelfde tijdstip innemen, tenzij de onderzoeksarts hem heeft opgedragen de dosis aan te passen.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Evaluatie van de biologische activiteit van voxelotor op de verandering van intravasculaire hemolyse gemeten door afname van plasmahemoglobine.
Tijdsspanne: Wijziging ten opzichte van baseline in week 48
Verandering van intravasculaire hemolyse, zoals gedefinieerd door een afname van ≥20% van hemoglobine in plasma (µmol/l)
Wijziging ten opzichte van baseline in week 48

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Intravasculaire hemolyse gemeten door plasma Heem
Tijdsspanne: Week 0, week 24, week 48
Absolute en relatieve (%) veranderingen in plasma hemoglobine (µmol/l) en vrij plasma heem (µmol/l)
Week 0, week 24, week 48
Totale hemoglobinemassa (MHb)
Tijdsspanne: Week 0, week 24, week 48
Meting van de totale hemoglobinemassa op basis van de CO-rebreathing-techniek (g Hb / kg), of een stabiele evolutie (d.w.z. afname ≤ 10%) bij patiënten die aanvankelijk met EPO werden behandeld en die EPO tijdens de onderzoeksperiode verminderden of stopten.
Week 0, week 24, week 48
RBC's levensduur
Tijdsspanne: Week 0, week 24, week 48
RBC-levensduur door meting van alveolaire CO (in dagen).
Week 0, week 24, week 48
Verandering van bloedvolumes (plasmavolume (PV) en totaal bloedvolume (BV))
Tijdsspanne: Week 0, week 24, week 48
Bloedvolumes door CO-rebreathing-methode (totaal bloedvolume (l), plasmavolume (l))
Week 0, week 24, week 48
Verandering van de rode bloedcelmassa (RBCM)
Tijdsspanne: Week 0, week 24, week 48
RBC-massa (g)
Week 0, week 24, week 48
Verandering van de totale massa van hemoglobine
Tijdsspanne: Week 0, week 24, week 48
Totale massa hemoglobine (g Hb)
Week 0, week 24, week 48
Verandering van de viscositeit van het bloed
Tijdsspanne: Week 0, week 24, week 48
Bloedviscositeit (cP)
Week 0, week 24, week 48
Cerebrale perfusie
Tijdsspanne: Week 0, week 24, week 48
Cerebrale perfusie gemeten met MRI
Week 0, week 24, week 48
Verandering van cerebrovasculaire vaso-reactiviteit gemeten met transcraniale Doppler
Tijdsspanne: Week 0, week 24, week 48
Transcraniële Doppler (Ademhoudtest)
Week 0, week 24, week 48
Verandering van cerebrovasculaire vaso-reactiviteit gemeten met nabij-infraroodspectroscopie
Tijdsspanne: Week 0, week 24, week 48
Cerebrale vaso-reactiviteit gemeten met nabij-infraroodspectroscopie
Week 0, week 24, week 48
Cognitieve functie (MoCA)
Tijdsspanne: Week 0, week 24, week 48
Cognitieve prestaties gemeten door MoCA Verbetering in de 6 minuten looptest op: Tijd doorgebracht onder Sp02 88 en 90%, Borg-waardering van waargenomen inspanning (RPE), afstand.
Week 0, week 24, week 48
Meting van nierperfusie en hoeveelheid deoxyhemoglobine
Tijdsspanne: Week 0, week 24, week 48
Hoeveelheid deoxyhemoglobine door MRI
Week 0, week 24, week 48
Studie van ijzerafzettingen in de niercortex
Tijdsspanne: Week 0, week 24, week 48
IJzerafzettingen in de niercortex gemeten met MRI
Week 0, week 24, week 48
Meting van de glomerulaire filtratiesnelheid
Tijdsspanne: Week 0, week 24, week 48
Schatting van de glomerulaire filtratiesnelheid (CKD/EPI-vergelijking)
Week 0, week 24, week 48
Mogelijkheid om erytropoëtine te verminderen of te stoppen bij patiënten die met EPO worden behandeld
Tijdsspanne: Van week 0 tot week 48
Gelijktijdige behandelingswaarneming: verlaging/onderbreking van de EPO-dosis
Van week 0 tot week 48
Incidentie van behandeling-bijwerkingen VOC, ACS en priapisme
Tijdsspanne: Van week 0 tot week 48
Aanwezigheid/afwezigheid van bijwerkingen VOC, ACS, Priapisme
Van week 0 tot week 48

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Medewerkers

Pfizer

Onderzoekers

  • Studie directeur: Pierre-Andre Natella, PHD, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

22 maart 2023

Primaire voltooiing (Geschat)

22 maart 2024

Studie voltooiing (Geschat)

22 maart 2025

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

6 december 2021

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

5 januari 2022

Eerst geplaatst (Werkelijk)

20 januari 2022

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

21 september 2023

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

19 september 2023

Laatst geverifieerd

1 september 2023

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • APHP200750
  • 2020-005424-11 (EudraCT-nummer)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Beschrijving IPD-plan

APHP IS DE EIGENAAR VAN DATA, NEEM CONTACT OP MET BOARD

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Ja

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren