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Complicanze correlate all'emolisi nella SCD. Uno studio di fase II con Voxelotor (HEMOPROVE)

19 settembre 2023 aggiornato da: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

HEMolyse e miglioramento del danno d'organo nell'anemia falciforme di VoxElotor. Un progetto di fase II a una fase in aperto

Introduzione:

L'anemia falciforme è una malattia genetica causata da una mutazione dell'emoglobina β chiamata HbS, che causa anomalie dei globuli rossi (RBC) responsabili dell'emolisi, principalmente intravascolare, che porta all'anemia cronica. L'emolisi intravascolare è responsabile di grave infiammazione e disfunzione endoteliale.

Mantenere l'emoglobina nella sua conformazione R ossigenata è una delle strategie per inibire la polimerizzazione dell'HbS. I precedenti approcci terapeutici sperimentali aventi questo effetto sono stati interrotti a causa delle scarse proprietà farmaceutiche o della tossicità. Tuttavia, hanno dimostrato la validità del concetto dimostrando un aumento dell'ossiemoglobina e una diminuzione dei biomarcatori dell'emolisi.

Voxelotor si lega alla catena α della globina e mantiene l'Hb nella sua conformazione R, inibendo così la polimerizzazione dell'HbS mentre aumenta l'affinità dell'Hb per l'ossigeno.

A causa del suo meccanismo d'azione che colpisce l'anemia e l'emolisi, Voxelotor è un trattamento promettente per la prevenzione e il trattamento delle malattie arteriose renali e cerebrali.

Ipotesi/Obiettivo :

L'ipotesi dello sperimentatore è che il trattamento con Voxelotor (GBT440) migliorerà l'emolisi intravascolare e aumenterà la massa totale di emoglobina con effetti benefici sulla funzione dell'organo.

L'obiettivo primario dello studio è valutare l'attività biologica di Voxelotor sulla riduzione dell'emolisi intravascolare misurata dall'emoglobina plasmatica.

Gli obiettivi secondari dello studio mireranno a caratterizzare gli effetti di GBT 440 Voxelotor su:

  • Emolisi intravascolare misurata dall'eme plasmatico
  • Massa totale di emoglobina (MHb)
  • Durata della vita dei globuli rossi
  • Volumi ematici (volume plasmatico (PV), massa dei globuli rossi (RBCM), volume ematico totale (BV))
  • Viscosità del sangue
  • Perfusione cerebrale
  • Vaso-reattività cerebrovascolare
  • Funzione cognitiva (MoCA)
  • Test del cammino di sei minuti
  • Perfusione renale e depositi di ferro nella corteccia renale
  • Misurazione della velocità di filtrazione glomerulare Stima della velocità di filtrazione glomerulare (equazione CKD/EPI)
  • Rapporto albumina/creatinina nelle urine
  • Capacità di ridurre o interrompere l'eritropoietina nei pazienti sottoposti a trattamento con EPO
  • Sicurezza (VOC, ACS, priapismo) e tollerabilità del voxelotor
  • Proprietà RBC

Metodo:

Si tratta di uno studio di fase II in aperto, a braccio singolo, a stadio singolo in pazienti trattati con Voxelotor 1500 mg al giorno per 48 settimane. Le valutazioni verranno effettuate durante lo studio alla settimana 0, alla settimana 6, alla settimana 12, alla settimana 24, alla settimana 36 e alla settimana 48.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

30

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Francia
      • Créteil, Francia, 94010
        • Reclutamento
        • Hospital Henri Mondor
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Gonzalo De Luna, MD

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • SS o sindrome falciforme maggiore S-β0
  • Livello di emoglobina < 9 g/dL
  • Di età pari o superiore a 18 anni
  • Dose stabile per almeno 3 mesi se trattati con terapia con HU, EPO, enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) o inibitori/bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB); almeno dopo 6 mesi dall'inizio del trattamento con HU
  • Paziente con la sicurezza sociale
  • La paziente deve avere un test di gravidanza su siero negativo (betaHCG entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento) o evidenza di stato post-menopausale
  • Metodi efficaci di controllo delle nascite (ad es. Preservativo, gel spermicida, contraccettivo orale, dispositivo intrauterino a permanenza, impianto/cerotto ormonale, iniezioni, anello cervicale approvato) o astinenza dallo screening fino a 4 settimane dopo l'ultima dose di Voxelotor.

Criteri di esclusione:

  • Pazienti che incontrano indicazioni di trattamento con idrossiurea (crisi vaso-occlusive dolorose ricorrenti, inclusa la sindrome toracica acuta) allo screening; Oppure se il trattamento HU è indicato allo screening ma inappropriato (ad es. tossicità ematologica antecedente) o il paziente rifiuta HU.
  • Pazienti in programma trasfusionale cronico o trasfusi <3 mesi prima dell'arruolamento
  • Paziente con grave interessamento d'organo: epatico (TP <50%), renale (eGFR<30 ml/ml/1,73 m2 secondo CKD/EPI o cardiaco (LVEF <45%)
  • Pazienti trapiantati.
  • Gravidanza.
  • Pazienti che allattano
  • Paziente senza fissa dimora
  • Paziente privato della libertà per decisione giudiziaria o amministrativa o paziente sotto tutela
  • Paziente incapace di comprendere lo scopo e le condizioni dello studio e impossibilitato a dare il proprio consenso
  • Uso cronico di FANS (più di 10 giorni al mese)
  • Malattia autoimmune o infezione non controllata o cancro
  • Infezione in corso da VIH, HBV, HCV
  • Precedente ipersensibilità al farmaco a Voxelotor o agli eccipienti
  • Allergia o ipersensibilità nota al mezzo di contrasto per imaging
  • Studio terapeutico in corso

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Voxelotor 1500 mg per via orale al giorno (GBT440) per 48 settimane
Voxelotor 1500 mg per via orale al giorno (GBT440) per 48 settimane, in caso di interruzione per volontà del paziente e/o evento avverso superiore al grado 2: 1000 mg per 14 giorni, quindi interruzione completa se non si risolve. In caso di interruzione improvvisa sarà autorizzata una flebotomia terapeutica.
Droga: Voxelotor 1500 mg per via orale al giorno (GBT440) per 48 settimane in pazienti con anemia falciforme
Questo è uno studio di fase II in aperto, a braccio singolo, a stadio singolo di voxelotor in pazienti con anemia falciforme. Voxelotor compresse da 500 mg. Voxelotor verrà somministrato in compresse da 500 mg per via orale una volta al giorno. Il partecipante deve sempre assumere tutte e 3 le compresse di fila alla stessa ora ogni giorno, a meno che il medico dello studio non gli abbia ordinato di aggiustare la dose.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Valutazione dell'attività biologica di voxelotor sulla variazione dell'emolisi intravascolare misurata dalla diminuzione dell'emoglobina plasmatica.
Lasso di tempo: Variazione rispetto al basale alla settimana 48
Variazione dell'emolisi intravascolare, come definita da una diminuzione ≥20% dell'emoglobina plasmatica (µmol/l)
Variazione rispetto al basale alla settimana 48

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Emolisi intravascolare misurata dall'eme plasmatico
Lasso di tempo: Settimana 0, Settimana 24, Settimana 48
Variazioni assolute e relative (%) dell'emoglobina plasmatica (µmol/l) e dell'eme plasmatico libero (µmol/l)
Settimana 0, Settimana 24, Settimana 48
Massa totale di emoglobina (MHb)
Lasso di tempo: Settimana 0, Settimana 24, Settimana 48
Misurazione della massa di emoglobina totale basata sulla tecnica del CO rebreathing (g di Hb/kg), o un'evoluzione stabile (es. diminuzione ≤ 10%) nei pazienti inizialmente in terapia con EPO e che hanno ridotto o interrotto l'EPO durante il periodo di studio.
Settimana 0, Settimana 24, Settimana 48
Durata della vita dei globuli rossi
Lasso di tempo: Settimana 0, Settimana 24, Settimana 48
Durata della vita dei globuli rossi mediante misurazione della CO alveolare (in giorni).
Settimana 0, Settimana 24, Settimana 48
Variazione dei volumi ematici (volume plasmatico (PV) e volume ematico totale (BV))
Lasso di tempo: Settimana 0, Settimana 24, Settimana 48
Volumi ematici con metodo di rirespirazione con CO (volume ematico totale (L), volume plasmatico (L))
Settimana 0, Settimana 24, Settimana 48
Modifica della massa dei globuli rossi (RBCM)
Lasso di tempo: Settimana 0, Settimana 24, Settimana 48
Massa eritrocitaria (g)
Settimana 0, Settimana 24, Settimana 48
Variazione della massa totale di emoglobina
Lasso di tempo: Settimana 0, Settimana 24, Settimana 48
Massa totale di emoglobina (g di Hb)
Settimana 0, Settimana 24, Settimana 48
Cambiamento della viscosità del sangue
Lasso di tempo: Settimana 0, Settimana 24, Settimana 48
Viscosità del sangue (cP)
Settimana 0, Settimana 24, Settimana 48
Perfusione cerebrale
Lasso di tempo: Settimana 0, Settimana 24, Settimana 48
Perfusione cerebrale misurata mediante risonanza magnetica
Settimana 0, Settimana 24, Settimana 48
Variazione della vasoreattività cerebrovascolare misurata mediante Doppler transcranico
Lasso di tempo: Settimana 0, Settimana 24, Settimana 48
Doppler transcranico (test di trattenimento del respiro)
Settimana 0, Settimana 24, Settimana 48
Variazione della vasoreattività cerebrovascolare misurata mediante spettroscopia nel vicino infrarosso
Lasso di tempo: Settimana 0, Settimana 24, Settimana 48
Vaso-reattività cerebrale misurata mediante spettroscopia nel vicino infrarosso
Settimana 0, Settimana 24, Settimana 48
Funzione cognitiva (MoCA)
Lasso di tempo: Settimana 0, Settimana 24, Settimana 48
Prestazioni cognitive misurate dal MoCA Miglioramento nel test del cammino di 6 minuti su: tempo trascorso sotto Sp02 88 e 90%, valutazione Borg dello sforzo percepito (RPE), distanza.
Settimana 0, Settimana 24, Settimana 48
Misurazione della perfusione renale e della quantità di deossiemoglobina
Lasso di tempo: Settimana 0, Settimana 24, Settimana 48
Quantità di deossiemoglobina mediante risonanza magnetica
Settimana 0, Settimana 24, Settimana 48
Studio dei depositi di ferro nella corteccia renale
Lasso di tempo: Settimana 0, Settimana 24, Settimana 48
Depositi di ferro nella corteccia renale misurati mediante risonanza magnetica
Settimana 0, Settimana 24, Settimana 48
Misurazione della velocità di filtrazione glomerulare
Lasso di tempo: Settimana 0, Settimana 24, Settimana 48
Stima della velocità di filtrazione glomerulare (equazione CKD/EPI)
Settimana 0, Settimana 24, Settimana 48
Capacità di ridurre o interrompere l'eritropoietina nei pazienti sottoposti a trattamento con EPO
Lasso di tempo: Dalla settimana 0 alla settimana 48
Osservazione concomitante del trattamento: riduzione/interruzione della dose di EPO
Dalla settimana 0 alla settimana 48
Incidenza di eventi avversi al trattamento VOC, ACS e priapismo
Lasso di tempo: Dalla settimana 0 alla settimana 48
Presenza/Assenza di Eventi Avversi VOC, ACS, Priapismo
Dalla settimana 0 alla settimana 48

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Collaboratori

Pfizer

Investigatori

  • Direttore dello studio: Pierre-Andre Natella, PHD, Assistance Publique - Hopitaux de Paris

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

22 marzo 2023

Completamento primario (Stimato)

22 marzo 2024

Completamento dello studio (Stimato)

22 marzo 2025

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

6 dicembre 2021

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

5 gennaio 2022

Primo Inserito (Effettivo)

20 gennaio 2022

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

21 settembre 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

19 settembre 2023

Ultimo verificato

1 settembre 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • APHP200750
  • 2020-005424-11 (Numero EudraCT)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Descrizione del piano IPD

APHP E' IL PROPRIETARIO DEI DATI, CONTATTARE IL BOARD

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

Sì

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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