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Complications liées à l'hémolyse dans la SCD. Une étude de phase II avec Voxelotor (HEMOPROVE)

19 septembre 2023 mis à jour par: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

HEMolyse et amélioration des dommages aux organes dans la drépanocytose par VoxElotor. Une conception ouverte de phase II en une étape

Introduction :

La drépanocytose est une maladie génétique causée par une mutation de l'hémoglobine β appelée HbS, qui provoque des anomalies des globules rouges (GR) responsables d'une hémolyse, principalement intravasculaire, conduisant à une anémie chronique. L'hémolyse intravasculaire est responsable d'une inflammation sévère et d'un dysfonctionnement endothélial.

Le maintien de l'hémoglobine dans sa conformation R oxygénée est l'une des stratégies pour inhiber la polymérisation de l'HbS. Les approches thérapeutiques expérimentales antérieures ayant cet effet ont été interrompues en raison de mauvaises propriétés pharmaceutiques ou de leur toxicité. Néanmoins, ils ont prouvé la validité du concept en démontrant une augmentation de l'oxyhémoglobine et une diminution des biomarqueurs de l'hémolyse.

Voxelotor se lie à la chaîne α de la globine et maintient l'Hb dans sa conformation R, inhibant ainsi la polymérisation de l'HbS tout en augmentant l'affinité de l'Hb pour l'oxygène.

En raison de son mécanisme d'action affectant l'anémie et l'hémolyse, Voxelotor est un traitement prometteur pour la prévention et le traitement des maladies artérielles rénales et cérébrales.

Hypothèse/Objectif :

L'hypothèse de l'investigateur est que le traitement par Voxelotor (GBT440) améliorera l'hémolyse intravasculaire et augmentera la masse totale d'hémoglobine avec des effets bénéfiques sur la fonction des organes.

L'objectif principal de l'étude est d'évaluer l'activité biologique de Voxelotor sur la réduction de l'hémolyse intra vasculaire mesurée par l'hémoglobine plasmatique.

Les objectifs secondaires de l'étude viseront à caractériser les effets du GBT 440 Voxelotor sur :

  • Hémolyse intravasculaire mesurée par le plasma Heme
  • Masse totale d'hémoglobine (MHb)
  • Durée de vie des globules rouges
  • Volumes sanguins (volume plasmatique (PV), masse de globules rouges (RBCM), volume sanguin total (BV))
  • Viscosité du sang
  • Perfusion cérébrale
  • Vaso-réactivité cérébrovasculaire
  • Fonction cognitive (MoCA)
  • Test de marche de six minutes
  • Perfusion rénale et dépôts de fer dans le cortex rénal
  • Mesure du débit de filtration glomérulaire Estimation du débit de filtration glomérulaire (équation CKD/EPI)
  • Rapport albumine/créatinine urinaire
  • Capacité à diminuer ou à arrêter l'érythropoïétine chez les patients sous traitement à l'EPO
  • Sécurité (COV, ACS, Priapisme) et tolérabilité du voxelotor
  • Propriétés RBC

Méthode:

Il s'agit d'un essai de phase II ouvert, à un seul bras et en une seule étape chez des patients traités par Voxelotor 1500 mg par jour pendant 48 semaines. Les évaluations seront effectuées pendant l'étude à la semaine 0, à la semaine 6, à la semaine 12, à la semaine 24, à la semaine 36 et à la semaine 48.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

30

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • France
      • Créteil, France, 94010
        • Recrutement
        • Hospital Henri Mondor
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Gonzalo De Luna, MD

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Syndrome drépanocytaire majeur SS ou S-β0
  • Taux d'hémoglobine < 9 g/dL
  • Âgé de 18 ans ou plus
  • Dose stable pendant au moins 3 mois en cas de traitement par HU, EPO, enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) ou inhibiteur/antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA) ; au moins 6 mois après le début du traitement HU
  • Patient avec la sécurité sociale
  • La patiente doit avoir un test de grossesse sérique négatif (bêtaHCG dans les 72 heures précédant le début du traitement) ou une preuve de statut post-ménopausique
  • Méthodes efficaces de contraception (par exemple, préservatif, gel spermicide, contraceptif oral, dispositif intra-utérin à demeure, implant/timbre hormonal, injections, anneau cervical approuvé) ou abstinence de dépistage pendant 4 semaines après la dernière dose de Voxelotor.

Critère d'exclusion:

  • Patient répondant aux indications de traitement de l'Hydroxyurée (crises vaso-occlusives douloureuses récurrentes, dont syndrome thoracique aigu) lors du dépistage ; Ou si un traitement HU est indiqué lors du dépistage mais inapproprié (par ex. antécédent de toxicité hématologique) ou le patient refuse l'HU.
  • Patients en programme de transfusion chronique ou transfusés < 3 mois avant l'inscription
  • Patient avec atteinte organique sévère : hépatique (TP < 50 %), rénale (DFGe < 30 ml/ml/1,73 m2 selon CKD/EPI ou cardiaque (FEVG <45%)
  • Patients transplantés.
  • Grossesse.
  • Patientes allaitantes
  • Patient sans abri
  • Patient privé de liberté par décision judiciaire ou administrative ou patient sous tutelle
  • Patient incapable de comprendre le but et les conditions de l'étude et incapable de donner son consentement
  • Utilisation chronique d'AINS (plus de 10 jours par mois)
  • Maladie auto-immune ou infection non contrôlée ou cancer
  • Infection actuelle par le VIH, le VHB, le VHC
  • Hypersensibilité médicamenteuse antérieure au Voxelotor ou à des excipients
  • Allergie ou hypersensibilité connue au produit de contraste d'imagerie
  • Etude thérapeutique en cours

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Voxelotor 1500 mg par voie orale par jour (GBT440) pendant 48 semaines
Voxelotor 1500 mg per os par jour (GBT440) pendant 48 semaines, en cas d'arrêt sur volonté du patient et/ou événement indésirable supérieur au grade 2 : 1000 mg pendant 14 jours puis arrêt complet si pas de résolution. En cas d'arrêt brutal une saignée thérapeutique sera autorisée.
Médicament: Voxelotor 1500 mg par voie orale par jour (GBT440) pendant 48 semaines chez les patients atteints de drépanocytose
Il s'agit d'un essai de phase II ouvert, à un seul bras et en une seule étape de voxelotor chez des patients atteints de drépanocytose. Comprimés Voxelotor 500mg. Voxelotor sera administré sous forme de comprimés de 500 mg par voie orale une fois par jour. Le participant doit toujours prendre les 3 comprimés d'affilée à la même heure chaque jour, à moins que le médecin de l'étude ne lui ait demandé d'ajuster la dose.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Evaluation de l'activité biologique du voxelotor sur l'évolution de l'hémolyse intra vasculaire mesurée par la diminution de l'hémoglobine plasmatique.
Délai: Changement par rapport à la ligne de base à la semaine 48
Modification de l'hémolyse intravasculaire, définie par une diminution ≥ 20 % de l'hémoglobine plasmatique (µmol/l)
Changement par rapport à la ligne de base à la semaine 48

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Hémolyse intravasculaire mesurée par le plasma Heme
Délai: Semaine 0, Semaine 24, Semaine 48
Variations absolues et relatives (%) de l'hémoglobine plasmatique (µmol/l) et de l'hème plasmatique libre (µmol/l)
Semaine 0, Semaine 24, Semaine 48
Masse totale d'hémoglobine (MHb)
Délai: Semaine 0, Semaine 24, Semaine 48
Mesure de la masse totale d'hémoglobine basée sur la technique de réinhalation au CO (g d'Hb/kg), ou une évolution stable (i.e. diminution ≤ 10 %) chez les patients initialement sous traitement par l'EPO et qui ont diminué ou arrêté l'EPO au cours de la période d'étude.
Semaine 0, Semaine 24, Semaine 48
Durée de vie des globules rouges
Délai: Semaine 0, Semaine 24, Semaine 48
Durée de vie des globules rouges par mesure du CO alvéolaire (en jours).
Semaine 0, Semaine 24, Semaine 48
Modification des volumes sanguins (volume plasmatique (PV) et volume sanguin total (BV))
Délai: Semaine 0, Semaine 24, Semaine 48
Volumes sanguins par méthode de réinhalation de CO (volume sanguin total (L), volume plasmatique (L) )
Semaine 0, Semaine 24, Semaine 48
Modification de la masse des globules rouges (RBCM)
Délai: Semaine 0, Semaine 24, Semaine 48
Masse érythrocytaire (g)
Semaine 0, Semaine 24, Semaine 48
Modification de la masse totale d'hémoglobine
Délai: Semaine 0, Semaine 24, Semaine 48
Masse totale d'hémoglobine (g d'Hb)
Semaine 0, Semaine 24, Semaine 48
Changement de viscosité du sang
Délai: Semaine 0, Semaine 24, Semaine 48
Viscosité sanguine (cP)
Semaine 0, Semaine 24, Semaine 48
Perfusion cérébrale
Délai: Semaine 0, Semaine 24, Semaine 48
Perfusion cérébrale mesurée par IRM
Semaine 0, Semaine 24, Semaine 48
Modification de la vaso-réactivité cérébrovasculaire mesurée par Doppler transcrânien
Délai: Semaine 0, Semaine 24, Semaine 48
Doppler transcrânien (test d'apnée)
Semaine 0, Semaine 24, Semaine 48
Modification de la vaso-réactivité cérébrovasculaire mesurée par Spectroscopie Proche Infra Rouge
Délai: Semaine 0, Semaine 24, Semaine 48
Vaso-réactivité cérébrale mesurée par Spectroscopie Proche Infra Rouge
Semaine 0, Semaine 24, Semaine 48
Fonction cognitive (MoCA)
Délai: Semaine 0, Semaine 24, Semaine 48
Performances cognitives mesurées par MoCA Amélioration au test de marche de 6 minutes sur : Temps passé sous Sp02 88 et 90%, Borg Rating of Perceived Exertion (RPE), distance.
Semaine 0, Semaine 24, Semaine 48
Mesure de la perfusion rénale et de la quantité de désoxyhémoglobine
Délai: Semaine 0, Semaine 24, Semaine 48
Quantité de désoxyhémoglobine par IRM
Semaine 0, Semaine 24, Semaine 48
Étude des dépôts de fer dans le cortex rénal
Délai: Semaine 0, Semaine 24, Semaine 48
Dépôts de fer dans le cortex rénal mesurés par IRM
Semaine 0, Semaine 24, Semaine 48
Mesure du taux de filtration glomérulaire
Délai: Semaine 0, Semaine 24, Semaine 48
Estimation du taux de filtration glomérulaire (équation CKD/EPI)
Semaine 0, Semaine 24, Semaine 48
Capacité à diminuer ou à arrêter l'érythropoïétine chez les patients sous traitement à l'EPO
Délai: De la semaine 0 à la semaine 48
Observation d'un traitement concomitant : diminution/interruption de la dose d'EPO
De la semaine 0 à la semaine 48
Incidence des événements indésirables liés au traitement COV, SCA et priapisme
Délai: De la semaine 0 à la semaine 48
Présence/absence d'événements indésirables COV, SCA, priapisme
De la semaine 0 à la semaine 48

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Collaborateurs

Pfizer

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Pierre-Andre Natella, PHD, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

22 mars 2023

Achèvement primaire (Estimé)

22 mars 2024

Achèvement de l'étude (Estimé)

22 mars 2025

Dates d'inscription aux études

Première soumission

6 décembre 2021

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

5 janvier 2022

Première publication (Réel)

20 janvier 2022

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

21 septembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

19 septembre 2023

Dernière vérification

1 septembre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • APHP200750
  • 2020-005424-11 (Numéro EudraCT)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Description du régime IPD

APHP EST LE PROPRIÉTAIRE DES DONNÉES, VEUILLEZ CONTACTER BOARD

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Oui

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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