Cardioneuroablatie: vergelijking van rechter versus linker atriale benadering bij patiënten met reflexsyncope (ROMAN2)

Invoering. Reflex vasovagale syncope (VVS) is de meest voorkomende oorzaak van voorbijgaand bewustzijnsverlies bij de algemene bevolking. Het vermindert de kwaliteit van leven aanzienlijk en kan leiden tot letsel. De mechanismen van VVS zijn complex, waarbij verbeterde parasympathische activiteit een van de belangrijkste is, wat leidt tot langdurige asystolie en/of vasodilatatie en syncope.

Behandeling van VVS blijft een uitdaging. Niet-medicamenteuze behandelingen zoals vocht- en zoutinname, het vermijden van situaties die syncope veroorzaken of kanteltraining zijn niet effectief bij een aanzienlijk deel van de proefpersonen met syncope. Farmacotherapie is nog minder effectief. Syncope komt terug bij 50% van de patiënten. Alternatieve therapie, vooral bij patiënten met langdurige asystolie, is de implantatie van een pacemaker, aanbevolen door de richtlijnen bij patiënten ouder dan 40 jaar met gedocumenteerde spontane cardio-inhiberende VVS en ernstige symptomen. Permanente stimulatie is echter niet effectief bij ten minste 12-25% van de patiënten. Daarnaast komt VVS vooral voor bij jongeren bij wie permanente pacing zoveel mogelijk vermeden dient te worden. Er is dus behoefte aan nieuwe behandelmogelijkheden in VVS.

Cardioneuroablatie (CNA) is een relatief nieuwe methode, geïntroduceerd door Pachon et al in 2005. Tot op heden zijn er talloze kleine en middelgrote rapporten gepubliceerd, die een werkzaamheid van CNA tussen 40% en 100% laten zien, met een gemiddeld niveau van ongeveer 85-90% na een jaar follow-up. De procedure bestaat uit radiofrequente (RF) ablatie van ganglionaire plexi (GP) in het epicardiale vet rond het rechter (RA) en linker atrium (LA). De RF-geïnduceerde verwonding van huisarts vermindert de vagale tonus aanzienlijk omdat, in tegenstelling tot de adrenerge zenuwuiteinden, parasympathische vezels overheersen in huisarts en niet regenereren, daarom zijn procedurele effecten waarschijnlijk duurzaam.

De optimale techniek voor het uitvoeren van CNA is niet vastgesteld en operators gebruiken verschillende benaderingen. Er zijn ten minste drie problemen die moeten worden aangepakt. De eerste is de keuze van de hartkamer voor CNA. Sommige operators voeren alleen RF-ablatie uit in de RA, terwijl andere in beide atria of voornamelijk in de LA.

Ten tweede zijn de procedurele eindpunten ook inconsistent. Sommigen gebruiken eenvoudige maatregelen zoals een toename van de hartslag (HR) en veranderingen in andere elektrofysiologische parameters die vagale terugtrekking suggereren, terwijl anderen extra cardiale vagale stimulatie (ECVS) gebruiken die wordt uitgevoerd vanuit de rechter (RIJV) en linker interne halsaders (LIJV) om sinus aan te tonen arrestatie en atrioventriculair (AVB) blok bij aanvang en ontbreken van ECVS-effecten na succesvolle totale vagale denervatie. Het ECVS is geïntroduceerd door Pachon en lijkt een uitstekend intra-procedureel eindpunt te zijn, maar het is niet duidelijk of het gebruik ervan vereist is om gunstige langetermijnresultaten te verkrijgen. Bovendien is niet bekend of totale vagale denervatie (geen sinusarrest en geen AVB) verplicht is of dat gedeeltelijke denervatie (geen sinusarrest of AVB) voldoende is om recidieven van syncope te voorkomen.

Ten derde zijn methoden voor het identificeren van huisarts onvolmaakt en variabel. Idealiter zou de huisarts bij de individuele patiënt moeten worden geïdentificeerd met behulp van specifieke markers zoals MIBG, omdat er tussen patiënten verschillen kunnen zijn in huisartslocaties. Deze methoden zijn echter duur, tijdrovend, slecht toegankelijk en moeilijk te combineren met elektro-anatomische systemen (EAM) die worden gebruikt tijdens RF-ablatie. Daarom zijn andere methoden geprobeerd, zoals intracardiale spectrale mapping, zoeken naar gefractioneerde potentialen of intracardiale hoogfrequente stimulatie. Al deze methoden hebben echter hun eigen nadelen en de meeste operators gebruiken een eenvoudige anatomische benadering, soms gecombineerd met eerder genoemde technieken.

Kortom, er zijn veel onbekenden in CNA. Het huidige project beoogt twee van deze onzekerheden aan te pakken. Ten eerste, welke benadering veroorzaakt effectiever intra-procedurele totale vagale denervatie, en ten tweede - welke benadering wordt geassocieerd met een beter resultaat - eenvoudige en snellere alleen RA versus complexere LA-ablatie.

Doel. Om de effectiviteit van RA CNA versus LA CNA te vergelijken bij het bereiken van totale vagale denervatie en bij het voorkomen van recidieven van syncope.

Hypothese. CNA met behulp van RA-benadering veroorzaakt significant minder vaak volledige vagale denervatie en is significant minder effectief dan LA bij het voorkomen van recidieven van syncope.

methoden. Studiegroep. Opeenvolgende patiënten met recidiverende cardio-inhibitoire of gemengde VVS, die tussen januari 2022 en februari 2024 CNA ondergaan, worden gerandomiseerd naar de RA- of LA-groep. De goedkeuring van de institutionele ethische commissie is verkregen op 20 oktober 2021, goedkeuringsnummer 89/2021.

Cardioneuroablatie De procedure wordt uitgevoerd onder algemene anesthesie met spierontspanning met behulp van een 3,5 mm katheter met geïrrigeerde punt (Navistar ThermoCool SmartTouch; Biosense Webster, Diamond Bar, Californië, VS) met contactkrachtmodule en elektroanatomisch systeem Carto 3 (Biosense Webster, Diamond Bar, Californië , VERENIGDE STATEN VAN AMERIKA). De kwaliteit van RF-toepassingen wordt gecontroleerd door de ablatie-index die is ingesteld op 450-500 aan de voorste LA-wand, 400-450 aan de achterste LA-wand en in de RA, en 300-400 in de CS. De hele procedure wordt uitgevoerd onder begeleiding van intracardiale echocardiografie (ICE) (Acuson SC2000 Ultrasound Machine, Siemens, Erlangen, Duitsland en ACUSON AcuNav™ Ultrasound Catheter, Biosense Webster, Diamond Bar, Californië, VS). De ECVS wordt uitgevoerd met behulp van een standaard diagnostische katheter en neurostimulator, ontworpen door Pachon (Sao Paulo, Brazilië), die een gepulseerd elektrisch veld genereert met een pulsamplitude van 1 V/kg lichaamsgewicht tot 70 V, 50 ms breedte, 50 Hz frequentie, toegediend over 5 -8 sec. Voordat de RF-afgifte wordt gestart, worden de elektrofysiologische basisparameters gemeten. Vervolgens wordt basislijn ECVS van de linker en rechter halsaderen uitgevoerd. De punt van de diagnostische katheter wordt zo dicht mogelijk bij de nervus vagus geplaatst onder fluoroscopie en echografie. Dit wordt gevolgd door RF-ablatie, welk protocol verschilt tussen LA- en RA-groepen. Het protocol staat uitbreiding van de procedure toe (van RA naar LA en van LA naar RA) als er nog steeds een vagale respons aanwezig is tijdens ECVS na ablatie van alleen RA of LA.

De LA-groep. Na het verkrijgen van transseptale toegang onder ICE-begeleiding, wordt een elektro-anatomische kaart van de LA gemaakt en wordt anatomisch gebaseerde ablatie van de huisarts uit de LA uitgevoerd. Ablatie wordt gestart op de plaats van de voorste rechter huisarts (ARGP) en wordt naar beneden voortgezet langs het voorste deel van een gemeenschappelijk vestibulum van de rechter longaders (PV), tegenover de rechtszijdige ablatielaesies. Ten tweede wordt het gebied van de rechter inferieure huisarts (RIGP), dicht bij de RIPV, geablateerd. Op dit punt wordt ECVS uitgevoerd en als er geen vagale respons is, is de procedure voltooid. Als dit niet het geval is, wordt LGP inferieur (LIGP) geablateerd, wordt ECVS herhaald en wordt het gebied van de linker superieure GP (LSGP) geablateerd als er nog steeds een vagale respons aanwezig is. Als na al deze toepassingen ECVS nog steeds een vagale respons vertoont, worden verdere RF-toepassingen uitgevoerd op de plaatsen van de huisarts die zich dicht bij de linker PV bevinden, vooral in het bosje tussen LSPV en LA-aanhangsel (plaats van ligament van Marshall), en definitieve ECVS in LA is uitgevoerd.

Als volledige denervatie (asystolie of AVB nog steeds aanwezig bij ECVS) na ablatie in de LA niet wordt bereikt, wordt de ablatiekatheter verplaatst van LA naar RA en worden daaropvolgende toepassingen uitgevoerd in de RA in het RAGP- en RIGP-gebied. De locatie van de nervus phrenicus en het gebied van de sinusknoop wordt geïdentificeerd om RF-toepassingen op deze locaties te vermijden. Als vagale respons met behulp van ECVS nog steeds aanwezig is na deze extra reeks RF-laesies in de RA, worden locaties in de buurt van Ao-SVC GP en in de CS het doelwit. Daarna wordt de definitieve ECVS uitgevoerd en is de procedure voltooid, ongeacht het ECVS-resultaat.

De RA-groep. In deze groep wordt ablatie gestart vanuit het supero-posterieure gebied gericht op RSGP, gevolgd door het infero-posterieure gebied gericht op RIGP. De locatie van de nervus phrenicus en het gebied van de sinusknoop wordt geïdentificeerd om RF-toepassingen op deze locaties te vermijden. Vervolgens wordt ECVS uitgevoerd en als er nog steeds een vagale respons aanwezig is, worden sites in de buurt van Ao-SVC GP en in de CS aangevallen.

Als na ablatie van alle huisartsplaatsen in de RA het ECVS nog steeds een vagale respons vertoont, wordt een transseptale punctie uitgevoerd en wordt ablatie verplaatst naar de LA waar alle huisartsen worden geablateerd zoals in de LA-groep. Daarna wordt de definitieve ECVS uitgevoerd en is de procedure voltooid, ongeacht het ECVS-resultaat.

Toediening van heparine. In de LA-groep wordt heparine intraveneus toegediend in een dosis van 100 eenheden per kg op het moment van transseptale punctie en aanvullende doses worden toegediend tijdens ablatie om ACT > 350 sec te behouden. In de RA-groep wordt geen heparine toegediend, maar als het nodig is om met ablatie naar de LA te verhuizen, wordt heparine gegeven zoals in de LA-groep.

Metingen van EP-parameters. Standaard EP-parameters zoals hartslag, sinusknoophersteltijd (ongecorrigeerd en gecorrigeerd) evenals atrioventriculaire geleiding (Wenckebach-punt met behulp van incrementele stimulatie en atrioventriculaire knoop-refractaire periode met behulp van extrastimulustechniek) worden gemeten bij baseline en na voltooiing van CNA .

Post-CNA atropinetest. Aan het einde van de procedure wordt 2 mg atropine toegediend en wordt de sinussnelheid na 1 en 2 minuten na injectie beoordeeld.

Opvolgen. De duur van de follow-up is twee jaar. Patiënten zullen controlebezoeken bijwonen na 3, 12 en 24 maanden met standaard ECG, 24-uurs ambulante ECG en QoL-beoordeling. Gegevens over recidieven van syncope en presyncope zullen worden verzameld.

Kwaliteit van het leven. De kwaliteit van leven zal vóór en 3, 12 en 24 maanden na CNA worden beoordeeld met behulp van een speciale vragenlijst. Deze vragenlijst bestaat uit 9 vragen met 6 keuzes en 3 vragen met 5 keuzes. De totale maximale score is 57. Hoe hoger de score, hoe slechter de kwaliteit van leven is.

Statistische analyse Resultaten worden gepresenteerd als gemiddelden ± SD of getallen en percentages. Numerieke variabelen worden vergeleken met behulp van de tweezijdige gepaarde T-studententest. Een p-waarde van <0,05 wordt als significant beschouwd.

Berekende steekproefomvang. Het minimale aantal proefpersonen dat in een onderzoek moet worden opgenomen om voldoende statistisch vermogen te hebben om een ​​behandelingseffect te detecteren, is 98 (49 patiënten in elke groep) met een alfawaarde van 0,05, een bètafout van 0,2 en een vermogen van 0,8, ervan uitgaande dat volledige vagale denervatie gemeten met ECVS zal 75% zijn in de RA-groep en 95% in de LA-groep.

Tussentijdse analyse De eerste tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd nadat 20 patiënten zijn gerekruteerd in elke RA- en LA-groep. Als bij ten minste 10 van de 20 patiënten die zijn gerandomiseerd naar een onderzoeksgroep, ECVS een vagale respons blijft vertonen nadat CNA is uitgevoerd in een enkele kamer (eerst RA of eerst LA), zal het onderzoek worden stopgezet en zal wijziging van het protocol worden overwogen.