Cardioneuroablazione: confronto tra approccio atriale destro e sinistro in pazienti con sincope riflessa (ROMAN2)

Introduzione. La sincope vaso-vagale riflessa (VVS) è la causa più frequente di perdita transitoria di coscienza nella popolazione generale. Riduce notevolmente la qualità della vita e può causare lesioni. I meccanismi della VVS sono complessi e l'aumentata attività parasimpatica è una delle più importanti, portando a prolungata asistolia e/o vasodilatazione e sincope.

Il trattamento della VVS rimane una sfida. Il trattamento non farmacologico come l'assunzione di liquidi e sale, l'evitare situazioni che scatenano la sincope o l'addestramento al tilt non è efficace in una percentuale significativa di soggetti con sincope. La farmacoterapia è ancora meno efficace. La sincope recidiva nel 50% dei pazienti. La terapia alternativa, soprattutto nei pazienti con asistolia prolungata, è l'impianto di pacemaker, raccomandato dalle linee guida nei pazienti di età > 40 anni con VVS cardioinibitoria spontanea documentata e sintomi gravi. Tuttavia, la stimolazione permanente risulta inefficace in almeno il 12-25% dei pazienti. Inoltre, la VVS si verifica prevalentemente nei giovani nei quali il pacing permanente dovrebbe essere evitato il più possibile. Pertanto, vi è la necessità di nuove opzioni terapeutiche nella VVS.

La cardioneuroablazione (CNA) è un metodo relativamente nuovo, introdotto da Pachon et al nel 2005. Ad oggi, sono stati pubblicati numerosi report di piccolo e medio volume, che mostrano un'efficacia CNA tra il 40% e il 100%, a un livello medio di circa l'85-90% a un anno di follow-up. La procedura consiste nell'ablazione con radiofrequenza (RF) dei plessi ganglionari (GP) situati nel grasso epicardico attorno all'atrio destro (RA) e sinistro (LA). La lesione indotta da RF della GP diminuisce marcatamente il tono vagale perché, contrariamente alle terminazioni nervose adrenergiche, le fibre parasimpatiche predominano nella GP e non si rigenerano, quindi, gli effetti procedurali sono probabilmente durevoli.

La tecnica ottimale per eseguire CNA non è stata stabilita e gli operatori utilizzano vari approcci. Ci sono almeno tre questioni da affrontare. Il primo è la scelta della camera cardiaca per CNA. Alcuni operatori eseguono l'ablazione RF solo nell'AR mentre altri in entrambi gli atri o principalmente nell'AL.

In secondo luogo, anche i punti finali procedurali sono incoerenti. Alcuni usano misure semplici come l'aumento della frequenza cardiaca (HR) e le variazioni di altri parametri elettrofisiologici che suggeriscono l'astinenza vagale, mentre altri usano la stimolazione vagale extra cardiaca (ECVS) eseguita dalle vene giugulari interne destra (RIJV) e sinistra (LIJV) per dimostrare il seno arresto e blocco atrio-ventricolare (AVB) al basale e mancanza di effetti ECVS dopo denervazione vagale totale riuscita. L'ECVS è stato introdotto da Pachon e sembra essere un ottimo end-point intra-procedurale, tuttavia, non è chiaro se il suo utilizzo sia necessario per ottenere risultati favorevoli a lungo termine. Inoltre, non è noto se la denervazione vagale totale (nessun arresto sinusale e nessun AVB) sia obbligatoria o forse una denervazione parziale (nessun arresto sinusale o AVB) sia sufficiente per prevenire le recidive di sincope.

In terzo luogo, i metodi per l'identificazione del GP sono imperfetti e variabili. Idealmente, il GP dovrebbe essere identificato nel singolo paziente utilizzando marcatori specifici come il MIBG perché potrebbero esserci differenze tra i pazienti nelle posizioni del GP. Tuttavia, questi metodi sono costosi, dispendiosi in termini di tempo, scarsamente accessibili e difficili da unire ai sistemi elettroanatomici (EAM) utilizzati durante l'ablazione RF. Pertanto, sono stati provati altri metodi come la mappatura spettrale intracardiaca, la ricerca di potenziali frazionati o la stimolazione intracardiaca ad alta frequenza. Tuttavia, tutti questi metodi hanno i loro inconvenienti e la maggior parte degli operatori utilizza un semplice approccio anatomico, a volte combinato con le tecniche precedentemente menzionate.

In sintesi, ci sono molte incognite in CNA. Il presente progetto si propone di affrontare due di queste incertezze. In primo luogo, quale approccio causa in modo più efficace la denervazione vagale totale intraprocedurale e, in secondo luogo, quale approccio è associato a un risultato migliore: RA semplice e più veloce solo rispetto all'ablazione LA più complessa.

Scopo. Per confrontare l'efficacia di RA CNA rispetto a LA CNA nel raggiungimento della denervazione vagale totale e nella prevenzione delle recidive di sincope.

Ipotesi. La CNA che utilizza l'approccio RA significativamente meno frequentemente causa una completa denervazione vagale ed è significativamente meno efficace della LA nella prevenzione delle recidive di sincope.

Metodi. Gruppo di studio. Pazienti consecutivi con VVS ricorrente cardioinibitoria o mista, sottoposti a CNA tra gennaio 2022 e febbraio 2024 saranno randomizzati ai gruppi RA o LA. Il 20 ottobre 2021 è stata ottenuta l'approvazione del Comitato Etico istituzionale, numero di approvazione 89/2021.

Cardioneuroablazione La procedura viene eseguita in anestesia generale con rilassamento muscolare utilizzando un catetere a punta irrigata da 3,5 mm (Navistar ThermoCool SmartTouch; Biosense Webster, Diamond Bar, California, USA) con modulo di forza di contatto e sistema elettroanatomico Carto 3 (Biosense Webster, Diamond Bar, California , STATI UNITI D'AMERICA). La qualità delle applicazioni RF è controllata dall'indice di ablazione che è fissato a 450-500 sulla parete anteriore LA, 400-450 sulla parete posteriore LA e nell'AR e 300-400 nel CS. L'intera procedura viene eseguita sotto guida di ecocardiografia intracardiaca (ICE) (Acuson SC2000 Ultrasound Machine, Siemens, Erlangen, Germany e ACUSON AcuNav™ Ultrasound Catheter, Biosense Webster, Diamond Bar, California, USA). L'ECVS viene eseguito utilizzando un catetere diagnostico standard e un neurostimolatore progettato da Pachon (San Paolo, Brasile) che genera un campo elettrico pulsato con un'ampiezza dell'impulso di 1 V/kg di peso corporeo fino a 70 V, 50 ms di larghezza, frequenza 50 Hz, erogato su 5 -8 sec. Prima di iniziare l'erogazione RF vengono misurati i parametri elettrofisiologici di base. Successivamente, viene eseguito l'ECVS di base dalle vene giugulari sinistra e destra. La punta del catetere diagnostico viene posizionata il più vicino possibile al nervo vago sotto guida fluoroscopica ed ecografica. Questo è seguito dall'ablazione RF il cui protocollo differisce tra i gruppi LA e RA. Il protocollo consente l'estensione della procedura (da RA a LA e da LA a RA) se la risposta vagale durante l'ECVS è ancora presente dopo l'ablazione solo da RA o LA.

Il gruppo LA. Dopo aver ottenuto l'accesso transettale sotto la guida dell'ICE, viene creata una mappa elettroanatomica del LA e viene eseguita l'ablazione anatomica del GP dal LA. L'ablazione inizia nel sito del GP anteriore destro (ARGP) e continua verso il basso lungo la parte anteriore di un vestibolo comune delle vene polmonari destre (PV), di fronte alle lesioni di ablazione del lato destro. In secondo luogo, viene ablata l'area del GP inferiore destro (RIGP), vicino al RIPV. A questo punto viene eseguito ECVS e se non c'è risposta vagale, la procedura è terminata. In caso contrario, la LGP ​​inferiore (LIGP) viene ablata, l'ECVS viene ripetuto e l'area della GP superiore sinistra (LSGP) viene ablata se la risposta vagale è ancora presente. Se dopo tutte queste applicazioni ECVS mostra ancora una risposta vagale, vengono eseguite ulteriori applicazioni RF nei siti di GP situati vicino al PV sinistro, specialmente nel boschetto tra LSPV e appendice LA (sede del legamento di Marshall), e ECVS finale in LA viene eseguita.

Se la denervazione completa (asistolia o AVB ancora presente all'ECVS) dopo l'ablazione nell'AL non viene raggiunta, il catetere di ablazione viene spostato dall'AL all'AR e le successive applicazioni vengono eseguite nell'AR nell'area RAGP e RIGP. La posizione del nervo frenico e l'area del nodo del seno vengono identificate per evitare applicazioni RF in questi siti. Se la risposta vagale mediante ECVS è ancora presente dopo questa serie aggiuntiva di lesioni RF nell'AR, vengono presi di mira i siti vicini a Ao-SVC GP e nel CS. Successivamente, viene eseguito l'ECVS finale e la procedura termina indipendentemente dal risultato dell'ECVS.

Il gruppo R.A. In questo gruppo, l'ablazione viene avviata dall'area supero-posteriore mirata a RSGP, seguita dall'area infero-posteriore mirata a RIGP. La posizione del nervo frenico e l'area del nodo del seno vengono identificate per evitare applicazioni RF in questi siti. Successivamente, viene eseguito ECVS e se la risposta vagale è ancora presente, vengono presi di mira i siti vicini a Ao-SVC GP e nel CS.

Se dopo l'ablazione di tutti i siti GP nell'AR l'ECVS mostra ancora una risposta vagale, viene eseguita la puntura transettale e l'ablazione viene spostata nell'AL dove tutti i GP vengono ablati come nel gruppo LA. Successivamente, viene eseguito l'ECVS finale e la procedura termina indipendentemente dal risultato dell'ECVS.

Somministrazione di eparina. Nel gruppo LA, l'eparina viene somministrata per via endovenosa in una dose di 100 unità per kg al momento della puntura transettale e dosi aggiuntive vengono somministrate durante l'ablazione per mantenere l'ACT > 350 sec. Nel gruppo RA l'eparina non viene somministrata, tuttavia, se c'è la necessità di spostarsi con l'ablazione in LA, l'eparina viene somministrata come nel gruppo LA.

Misure dei parametri EP. I parametri EP standard come la frequenza cardiaca, il tempo di recupero del nodo del seno (non corretto e corretto) e la conduzione atrio-ventricolare (punto di Wenckebach utilizzando la stimolazione incrementale e il periodo refrattario del nodo atrio-ventricolare utilizzando la tecnica extrastimulus) sono misurati al basale e dopo il completamento del CNA .

Test dell'atropina post-CNA. Al termine della procedura vengono somministrati 2 mg di atropina e viene valutata la frequenza sinusale dopo 1 e 2 minuti dall'iniezione.

Seguito. La durata del follow-up è di due anni. I pazienti parteciperanno a visite di controllo a 3, 12 e 24 mesi con ECG standard, ECG ambulatoriale 24 ore su 24 e valutazione della qualità di vita. Verranno raccolti dati sulle recidive di sincope e presincope.

Qualità della vita. La qualità della vita sarà valutata prima e 3, 12 e 24 mesi dopo CNA utilizzando un questionario dedicato. Questo questionario è composto da 9 domande con 6 scelte e 3 domande con 5 scelte. Il punteggio massimo complessivo è 57. Più alto è il punteggio, minore è la qualità della vita.

Analisi statistica I risultati saranno presentati come medie ± DS o numeri e percentuali. Le variabili numeriche saranno confrontate utilizzando il test T-Student accoppiato a due code. Un valore p <0,05 sarà considerato significativo.

Dimensione del campione calcolata. Il numero minimo di soggetti che devono essere arruolati in uno studio per avere una potenza statistica sufficiente a rilevare un effetto del trattamento è 98 (49 pazienti in ciascun gruppo) con valore alfa di 0,05, errore beta di 0,2 e potenza di 0,8 assumendo che la denervazione vagale completa misurata mediante ECVS sarà del 75% nel gruppo RA e del 95% nel gruppo LA.

Analisi ad interim La prima analisi ad interim verrà eseguita dopo che 20 pazienti sono stati reclutati in ciascun gruppo RA e LA. Se in almeno 10 pazienti su 20 randomizzati a qualsiasi gruppo di studio l'ECVS continuerà a mostrare una risposta vagale dopo CNA eseguito in una singola camera (prima RA o LA prima), lo studio verrà interrotto e verrà presa in considerazione la modifica del protocollo.