Cardioneuroablation: Vergleich des rechts- mit dem linksatrialen Zugangs bei Patienten mit Reflexsynkope (ROMAN2)

Einführung. Die vasovagale Reflexsynkope (VVS) ist die häufigste Ursache für vorübergehenden Bewusstseinsverlust in der Allgemeinbevölkerung. Es beeinträchtigt die Lebensqualität erheblich und kann zu Verletzungen führen. Die Mechanismen von VVS sind komplex, wobei eine verstärkte parasympathische Aktivität einer der wichtigsten ist, was zu verlängerter Asystolie und/oder Vasodilatation und Synkope führt.

Die Behandlung von VVS bleibt eine Herausforderung. Nicht-pharmakologische Behandlungen wie Flüssigkeits- und Salzaufnahme, Vermeiden von Situationen, die eine Synkope auslösen, oder Neigungstraining sind bei einem erheblichen Anteil der Patienten mit Synkopen nicht wirksam. Pharmakotherapie ist noch weniger wirksam. Bei 50 % der Patienten kommt es erneut zu einer Synkope. Eine alternative Therapie, insbesondere bei Patienten mit verlängerter Asystolie, ist die Schrittmacherimplantation, die von den Leitlinien bei Patienten im Alter von > 40 Jahren mit dokumentierter spontaner kardioinhibitorischer VVS und schweren Symptomen empfohlen wird. Bei mindestens 12-25 % der Patienten ist die permanente Stimulation jedoch wirkungslos. Zudem tritt VVS überwiegend bei jungen Menschen auf, bei denen eine permanente Stimulation möglichst vermieden werden sollte. Daher besteht ein Bedarf an neuen Behandlungsmöglichkeiten bei VVS.

Cardioneuroablation (CNA) ist eine relativ neue Methode, die 2005 von Pachon et al. eingeführt wurde. Bis heute wurden zahlreiche Berichte mit kleinem und mittlerem Volumen veröffentlicht, die eine CNA-Wirksamkeit zwischen 40 % und 100 % zeigen, bei einem mittleren Niveau von etwa 85-90 % bei einer Nachbeobachtungszeit von einem Jahr. Das Verfahren besteht aus einer Hochfrequenz (RF)-Ablation von ganglionierten Plexi (GP), die sich im epikardialen Fett um den rechten (RA) und linken Vorhof (LA) befinden. Die HF-induzierte Verletzung von GP verringert den Vagustonus deutlich, da im Gegensatz zu den adrenergen Nervenenden parasympathische Fasern bei GP vorherrschen und sich nicht regenerieren, daher sind prozedurale Effekte wahrscheinlich dauerhaft.

Die optimale Technik zur Durchführung von CNA wurde noch nicht etabliert und die Bediener verwenden verschiedene Ansätze. Mindestens drei Punkte sind zu klären. Die erste ist die Wahl der Herzkammer für CNA. Einige Bediener führen die HF-Ablation nur im RA durch, während andere in beiden Vorhöfen oder hauptsächlich im LA durchgeführt werden.

Zweitens sind auch die Verfahrensendpunkte widersprüchlich. Einige verwenden einfache Maßnahmen wie eine Erhöhung der Herzfrequenz (HR) und Änderungen anderer elektrophysiologischer Parameter, die auf einen Vagusrückzug hindeuten, während andere eine extrakardiale Vagusstimulation (ECVS) verwenden, die von der rechten (RIJV) und linken inneren Jugularvene (LIJV) durchgeführt wird, um den Sinus zu demonstrieren Stillstand und atrioventrikulärer (AVB) Block zu Studienbeginn und Fehlen von ECVS-Effekten nach erfolgreicher totaler vagaler Denervation. Das ECVS wurde von Pachon eingeführt und scheint ein ausgezeichneter intraprozeduraler Endpunkt zu sein, es ist jedoch nicht klar, wann seine Verwendung erforderlich ist, um günstige langfristige Ergebnisse zu erzielen. Darüber hinaus ist nicht bekannt, ob eine totale vagale Denervation (kein Sinusarrest und keine AVB) obligatorisch ist oder vielleicht eine partielle Denervation (kein Sinusarrest oder AVB) ausreicht, um Synkopenrezidive zu verhindern.

Drittens sind Methoden zur Identifizierung von GP unvollkommen und variabel. Idealerweise sollte der Hausarzt beim einzelnen Patienten anhand spezifischer Marker wie MIBG identifiziert werden, da es zwischen den Patienten Unterschiede bei den Standorten des Hausarztes geben kann. Diese Methoden sind jedoch kostspielig, zeitaufwändig, schwer zugänglich und schwer mit elektroanatomischen Systemen (EAM) zu kombinieren, die während der HF-Ablation verwendet werden. Daher wurden andere Verfahren wie intrakardiale Spektralkartierung, Suche nach fraktionierten Potentialen oder intrakardiale Hochfrequenzstimulation ausprobiert. Alle diese Methoden haben jedoch ihre eigenen Nachteile, und die Mehrheit der Operateure verwendet einen einfachen anatomischen Ansatz, manchmal in Kombination mit den zuvor erwähnten Techniken.

Zusammenfassend gibt es viele Unbekannte in CNA. Das vorliegende Projekt zielt darauf ab, zwei dieser Unsicherheiten anzugehen. Erstens, welcher Ansatz effektiver eine intraprozedurale totale vagale Denervation bewirkt, und zweitens - welcher Ansatz mit einem besseren Ergebnis verbunden ist - einfache und schnellere RA-only gegenüber komplexerer LA-Ablation.

Ziel. Vergleich der Wirksamkeit von RA CNA mit LA CNA beim Erreichen einer vollständigen vagalen Denervation und bei der Verhinderung von Synkopenrezidiven.

Hypothese. CNA mit RA-Ansatz verursacht deutlich seltener eine vollständige vagale Denervation und ist bei der Prävention von Synkopenrezidiven signifikant weniger wirksam als LA.

Methoden. Studiengruppe. Konsekutive Patienten mit rezidivierendem kardioinhibitorischem oder gemischtem VVS, die sich zwischen Januar 2022 und Februar 2024 einer CNA unterziehen, werden randomisiert in die RA- oder LA-Gruppen eingeteilt. Die Genehmigung der institutionellen Ethikkommission wurde am 20. Oktober 2021 eingeholt, Genehmigungsnummer 89/2021.

Cardioneuroablation Der Eingriff wird unter Vollnarkose mit Muskelrelaxation unter Verwendung eines 3,5-mm-Katheters mit bewässerter Spitze (Navistar ThermoCool SmartTouch; Biosense Webster, Diamond Bar, Kalifornien, USA) mit Kontaktkraftmodul und elektroanatomischem System Carto 3 (Biosense Webster, Diamond Bar, Kalifornien) durchgeführt , VEREINIGTE STAATEN VON AMERIKA). Die Qualität von HF-Anwendungen wird durch den Ablationsindex gesteuert, der auf 450–500 an der vorderen LA-Wand, 400–450 an der hinteren LA-Wand und in der RA und 300–400 in der CS eingestellt ist. Das gesamte Verfahren wird unter Anleitung einer intrakardialen Echokardiographie (ICE) durchgeführt (Acuson SC2000 Ultraschallgerät, Siemens, Erlangen, Deutschland und ACUSON AcuNav™ Ultraschallkatheter, Biosense Webster, Diamond Bar, Kalifornien, USA). Das ECVS wird unter Verwendung eines diagnostischen Standardkatheters und Neurostimulators durchgeführt, der von Pachon (Sao Paulo, Brasilien) entwickelt wurde und ein gepulstes elektrisches Feld mit einer Impulsamplitude von 1 V/kg Körpergewicht bis zu 70 V, 50 ms Breite, 50 Hz Frequenz erzeugt, das über 5 abgegeben wird -8 Sek. Vor Beginn der HF-Abgabe werden elektrophysiologische Basisparameter gemessen. Als nächstes wird eine Basislinien-ECVS von der linken und rechten Jugularvene durchgeführt. Die Spitze des diagnostischen Katheters wird unter fluoroskopischer und sonographischer Kontrolle so nah wie möglich am Vagusnerv platziert. Darauf folgt eine HF-Ablation, deren Protokoll sich zwischen LA- und RA-Gruppen unterscheidet. Das Protokoll ermöglicht die Ausweitung des Verfahrens (von RA auf LA und von LA auf RA), wenn die vagale Reaktion während des ECVS nach der Ablation nur von RA oder LA noch vorhanden ist.

Die LA-Gruppe. Nach transseptalem Zugang unter ICE-Führung wird eine elektroanatomische Karte des LA erstellt und eine anatomisch basierte Ablation des GP vom LA durchgeführt. Die Ablation beginnt an der Stelle des vorderen rechten GP (ARGP) und wird entlang des vorderen Teils eines gemeinsamen Vestibulums der rechten Lungenvene (PV) nach unten fortgesetzt, gegenüber den rechtsseitigen Ablationsläsionen. Zweitens wird der Bereich des rechten unteren GP (RIGP) in der Nähe des RIPV abgetragen. An diesem Punkt wird ECVS durchgeführt und wenn es keine vagale Reaktion gibt, ist das Verfahren beendet. Wenn nicht, wird der untere LGP (LIGP) abgetragen, ECVS wird wiederholt und der Bereich des linken oberen GP (LSGP) wird abgetragen, wenn die vagale Reaktion noch vorhanden ist. Wenn ECVS nach all diesen Anwendungen immer noch eine vagale Reaktion zeigt, werden weitere HF-Anwendungen an den Stellen des GP in der Nähe des linken PV durchgeführt, insbesondere im Hain zwischen LSPV und LA-Anhang (Ort des Marshall-Bandes), und abschließendes ECVS in LA ist durchgeführt.

Wenn nach der Ablation im LA keine vollständige Denervation (Asystole oder AVB noch vorhanden) erreicht wird, wird der Ablationskatheter von LA nach RA verlegt und nachfolgende Anwendungen werden im RA im RAGP- und RIGP-Bereich durchgeführt. Die Lage des Zwerchfellnervs und des Sinusknotenbereichs wird identifiziert, um HF-Anwendungen an diesen Stellen zu vermeiden. Wenn nach diesem zusätzlichen Satz von RF-Läsionen in der RA immer noch eine vagale Reaktion mit ECVS vorhanden ist, werden Stellen in der Nähe von Ao-SVC GP und in der CS anvisiert. Danach wird das endgültige ECVS durchgeführt und das Verfahren wird unabhängig vom ECVS-Ergebnis beendet.

Die RA-Gruppe. In dieser Gruppe beginnt die Ablation im supero-posterioren Bereich, der auf RSGP abzielt, gefolgt vom infero-posterioren Bereich, der auf RIGP abzielt. Die Lage des Zwerchfellnervs und des Sinusknotenbereichs wird identifiziert, um HF-Anwendungen an diesen Stellen zu vermeiden. Als nächstes wird ECVS durchgeführt, und wenn immer noch eine vagale Reaktion vorhanden ist, werden Stellen in der Nähe von Ao-SVC GP und im CS anvisiert.

Wenn nach der Ablation aller GP-Stellen in der RA das ECVS immer noch eine vagale Reaktion zeigt, wird eine transseptale Punktion durchgeführt und die Ablation in den LA verlegt, wo alle GP wie in der LA-Gruppe abgetragen werden. Danach wird das abschließende ECVS durchgeführt und das Verfahren wird unabhängig vom ECVS-Ergebnis abgeschlossen.

Heparin-Verabreichung. In der LA-Gruppe wird Heparin intravenös in einer Dosis von 100 Einheiten pro kg zum Zeitpunkt der transseptalen Punktion verabreicht, und zusätzliche Dosen werden während der Ablation verabreicht, um die ACT > 350 Sekunden aufrechtzuerhalten. In der RA-Gruppe wird Heparin nicht verabreicht, aber wenn es notwendig ist, mit Ablation in die LA-Gruppe zu wechseln, wird Heparin wie in der LA-Gruppe gegeben.

Messungen von EP-Parametern. Standard-EP-Parameter wie Herzfrequenz, Sinusknoten-Erholungszeit (unkorrigiert und korrigiert) sowie atrio-ventrikuläre Überleitung (Wenckebach-Punkt mit inkrementeller Stimulation und atrio-ventrikuläre Knoten-Refraktärzeit mit Extrastimulus-Technik) werden zu Studienbeginn und nach Abschluss der CNA gemessen .

Post-CNA-Atropintest. Am Ende des Verfahrens werden 2 mg Atropin verabreicht und die Sinusfrequenz 1 und 2 Minuten nach der Injektion beurteilt.

Nachverfolgen. Die Dauer der Nachbeobachtung beträgt zwei Jahre. Die Patienten werden nach 3, 12 und 24 Monaten zu Kontrollbesuchen mit Standard-EKG, ambulantem 24-Stunden-EKG und QoL-Bewertung kommen. Es werden Daten zu Synkopen- und Präsynkopenrezidiven erhoben.

Lebensqualität. Die Lebensqualität wird vor und 3, 12 und 24 Monate nach CNA anhand eines speziellen Fragebogens bewertet. Dieser Fragebogen besteht aus 9 Fragen mit 6 Auswahlmöglichkeiten und 3 Fragen mit 5 Auswahlmöglichkeiten. Die maximale Gesamtpunktzahl beträgt 57. Je höher der Score, desto schlechter die Lebensqualität.

Statistische Analyse Die Ergebnisse werden als Mittelwerte ± Standardabweichung oder Zahlen und Prozentsätze dargestellt. Numerische Variablen werden mit dem zweiseitigen gepaarten T-Student-Test verglichen. Ein p-Wert von < 0,05 wird als signifikant angesehen.

Berechnete Stichprobengröße. Die Mindestanzahl an Probanden, die in eine Studie aufgenommen werden müssen, um eine ausreichende statistische Aussagekraft zum Nachweis eines Behandlungseffekts zu haben, beträgt 98 (49 Patienten in jeder Gruppe) mit einem Alpha-Wert von 0,05, einem Beta-Fehler von 0,2 und einer Aussagekraft von 0,8 unter der Annahme, dass dies der Fall ist Die vollständige vagale Denervation, gemessen mit ECVS, beträgt 75 % in der RA-Gruppe und 95 % in der LA-Gruppe.

Zwischenanalyse Die erste Zwischenanalyse wird durchgeführt, nachdem 20 Patienten in jede RA- und LA-Gruppe rekrutiert wurden. Wenn bei mindestens 10 von 20 Patienten, die einer beliebigen Studiengruppe randomisiert wurden, ECVS weiterhin eine vagale Reaktion zeigt, nachdem eine CNA in einer Einzelkammer (RA zuerst oder LA zuerst) durchgeführt wurde, wird die Studie abgebrochen und eine Änderung des Protokolls in Betracht gezogen.