Kardioeuroablation: Jämförelse mellan höger och vänster förmaksmetod hos patienter med reflexsynkope (ROMAN2)

Introduktion. Reflex vaso-vagal synkope (VVS) är den vanligaste orsaken till övergående förlust av medvetande i den allmänna befolkningen. Det minskar markant livskvaliteten och kan leda till skador. Mekanismerna för VVS är komplexa med ökad parasympatisk aktivitet som en av de viktigaste, vilket leder till förlängd asystoli och/eller vasodilatation och synkope.

Behandling av VVS är fortfarande en utmaning. Icke-farmakologisk behandling som vätske- och saltintag, undvikande av situationer som utlöser synkope eller tiltträning är inte effektivt hos en betydande del av patienterna med synkope. Farmakoterapi är ännu mindre effektivt. Synkope återkommer hos 50 % av patienterna. Alternativ terapi, särskilt hos patienter med långvarig asystoli, är pacemakerimplantation, rekommenderad av riktlinjerna till patienter i åldern > 40 år med dokumenterad spontan kardiohämmande VVS och svåra symtom. Men permanent stimulering förekommer ineffektivt hos minst 12-25 % av patienterna. Dessutom förekommer VVS främst hos ungdomar hos vilka permanent pacing bör undvikas så mycket som möjligt. Det finns alltså ett behov av nya behandlingsalternativ i VVS.

Kardioeuroablation (CNA) är en relativt ny metod som introducerades av Pachon et al 2005. Hittills har många små och medelstora volymrapporter publicerats, som visar CNA-effektivitet mellan 40 % och 100 %, på en genomsnittlig nivå på cirka 85-90 % vid ettårsuppföljning. Proceduren består av radiofrekvent (RF) ablation av ganglionerade plexi (GP) belägna i epikardialfettet runt höger (RA) och vänster förmak (LA). Den RF-inducerade skadan hos GP minskar markant vagaltus eftersom parasympatiska fibrer, i motsats till de adrenerga nervändarna, dominerar i GP och inte regenereras, därför är processuella effekter troligen varaktiga.

Den optimala tekniken för att utföra CNA har inte fastställts och operatörer använder olika tillvägagångssätt. Det finns minst tre frågor att ta itu med. Den första är valet av hjärtkammare för CNA. Vissa operatörer utför RF-ablation endast i RA medan andra i båda förmaken eller huvudsakligen i LA.

För det andra är de processuella slutpunkterna också inkonsekventa. Vissa använder enkla mått som ökning av hjärtfrekvensen (HR) och förändringar i andra elektrofysiologiska parametrar som tyder på vagalt tillbakadragande medan andra använder extra hjärtvagal stimulering (ECVS) utförd från höger (RIJV) och vänster inre halsvener (LIJV) för att påvisa sinus stopp och atrioventrikulär (AVB) blockering vid baslinjen och avsaknad av ECVS-effekter efter framgångsrik total vagal denervering. ECVS introducerades av Pachon och verkar vara en utmärkt intra-procedurell slutpunkt, men det är inte klart eftersom det krävs för att få gynnsamma resultat på lång sikt. Dessutom är det inte känt om total vagal denervering (ingen sinusstopp och ingen AVB) är obligatorisk eller kanske partiell denervering (ingen sinusstopp eller AVB) är tillräcklig för att förhindra synkope-recidiv.

För det tredje är metoderna för identifiering av GP ofullkomliga och varierande. Helst bör GP identifieras hos enskild patient med hjälp av specifika markörer som MIBG eftersom det kan finnas skillnader mellan patienter i GP-lägen. Dessa metoder är dock dyra, tidskrävande, dåligt tillgängliga och svåra att slå samman med elektroanatomiska system (EAM) som används under RF-ablation. Därför har andra metoder som intrakardiell spektral kartläggning, sökning efter fraktionerade potentialer eller intrakardial högfrekvent stimulering prövats. Alla dessa metoder har dock sina egna nackdelar och majoriteten av operatörerna använder sig av enkla anatomiska metoder, ibland i kombination med tidigare nämnda tekniker.

Sammanfattningsvis finns det många okända i CNA. Detta projekt syftar till att ta itu med två av dessa osäkerheter. För det första, vilket tillvägagångssätt som mer effektivt orsakar intra-procedurell total vagal denervering, och för det andra - vilket tillvägagångssätt är förknippat med bättre resultat - enkel och snabbare RA endast jämfört med mer komplex LA-ablation.

Syfte. Att jämföra effektiviteten av RA CNA kontra LA CNA för att uppnå total vagal denervering och för att förhindra synkope-recidiv.

Hypotes. CNA som använder RA-metoden orsakar signifikant mer sällan fullständig vagal denervering och är betydligt mindre effektiv än LA för att förhindra synkope-recidiv.

Metoder. Studiegrupp. På varandra följande patienter med återkommande kardiohämmande eller blandade VVS, som genomgår CNA mellan januari 2022 och februari 2024 kommer att randomiseras till RA- eller LA-grupperna. Den institutionella etiska kommitténs godkännande erhölls den 20 oktober 2021, godkännande nummer 89/2021.

Kardioneuroablation Ingreppet utförs under allmän anestesi med muskelavslappning med en 3,5 mm irrigerad spetskateter (Navistar ThermoCool SmartTouch; Biosense Webster, Diamond Bar, Kalifornien, USA) med kontaktkraftsmodul och elektroanatomiskt system Carto 3 (Biosense Webster, Diamond Bar, Kalifornien , USA). Kvaliteten på RF-applikationer kontrolleras av ablationsindex som är satt till 450-500 vid främre LA-väggen, 400-450 vid den bakre LA-väggen och i RA, och 300-400 i CS. Hela proceduren utförs under intrakardiell ekokardiografi (ICE) vägledning (Acuson SC2000 Ultrasound Machine, Siemens, Erlangen, Tyskland och ACUSON AcuNav™ Ultrasound Catheter, Biosense Webster, Diamond Bar, Kalifornien, USA). ECVS utförs med hjälp av standard diagnostisk kateter och neurostimulator designad av Pachon (Sao Paulo, Brasilien) som genererar pulsat elektriskt fält med en pulsamplitud på 1 V/kg kroppsvikt upp till 70 V, 50 ms bredd, 50 Hz frekvens, levererad över 5 -8 sek. Före start av RF-tillförsel mäts baslinjens elektrofysiologiska parametrar. Därefter utförs baslinje-ECVS från vänster och höger halsvener. Spetsen på den diagnostiska katetern placeras så nära vagusnerven som möjligt under fluoroskopisk och ultraljudsledning. Detta följs av RF-ablation vilket protokoll skiljer sig mellan LA- och RA-grupper. Protokollet tillåter förlängning av proceduren (från RA till LA och från LA till RA) om vagalt svar under ECVS fortfarande är närvarande efter ablation endast från RA eller LA.

LA-gruppen. Efter att ha fått transseptal tillgång under ICE-vägledning skapas en elektroanatomisk karta över LA och anatomiskt baserad ablation av GP från LA utförs. Ablation påbörjas på platsen för den främre högra GP (ARGP) och fortsätter nedåt längs den främre delen av en gemensam vestibulum av de högra lungvenerna (PV), mitt emot de högersidiga ablationsskadorna. För det andra ableras området av den högra inferior GP (RIGP), nära RIPV. Vid denna tidpunkt utförs ECVS och om det inte finns något vagalt svar är proceduren avslutad. Om inte, ableras inferior LGP (LIGP), ECVS upprepas och området för left superior GP (LSGP) ableras om vagalt svar fortfarande är närvarande. Om efter alla dessa applikationer ECVS fortfarande visar vagalt svar, utförs ytterligare RF-applikationer på platserna för GP belägna nära den vänstra PV, särskilt i lunden mellan LSPV och LA bihang (platsen för ligament av Marshall), och slutliga ECVS i LA utförs.

Om full denervering (asystoli eller AVB fortfarande finns vid ECVS) efter ablation i LA inte uppnås, flyttas ablationskatetern från LA till RA, och efterföljande appliceringar utförs i RA vid RAGP- och RIGP-området. Placeringen av phrenic nerv och sinus node område identifieras för att undvika RF-applikationer på dessa platser. Om vagalt svar med ECVS fortfarande är närvarande efter denna ytterligare uppsättning RF-lesioner i RA, riktas mot platser nära Ao-SVC GP och i CS. Därefter utförs slutlig ECVS och proceduren avslutas oavsett ECVS-resultat.

RA-gruppen. I denna grupp påbörjas ablation från det supero-posteriora området riktat mot RSGP, följt av det infero-posteriora området inriktat på RIGP. Placeringen av phrenic nerv och sinus node område identifieras för att undvika RF-applikationer på dessa platser. Därefter utförs ECVS och om vagalt svar fortfarande är närvarande, riktas mot platser nära Ao-SVC GP och i CS.

Om ECVS fortfarande visar vagalt svar efter ablation av alla GP-ställen i RA, utförs transseptalpunktion och ablation flyttas till LA där alla GP ableras som i LA-gruppen. Därefter utförs slutlig ECVS och proceduren avslutas oavsett ECVS-resultat.

Heparinadministration. I LA-gruppen administreras heparin intravenöst i en dos av 100 enheter per kg vid tidpunkten för transseptal punktering och ytterligare doser administreras under ablation för att bibehålla ACT > 350 sek. I RA-gruppen ges inte heparin, men om det finns behov av att flytta med ablation till LA ges heparin som i LA-gruppen.

Mätningar av EP-parametrar. Standard EP-parametrar såsom hjärtfrekvens, sinusknuteåterhämtningstid (okorrigerad och korrigerad) samt atrio-ventrikulär ledning (Wenckebach-punkt med inkrementell stimulering och atrio-ventrikulär nod refraktär period med extrastimulusteknik) mäts vid baslinjen och efter avslutad CNA .

Post-CNA atropintest. Vid slutet av proceduren administreras 2 mg atropin och sinushastigheten efter 1 och 2 minuter efter injektionen utvärderas.

Uppföljning. Uppföljningens varaktighet är två år. Patienterna kommer att närvara vid kontrollbesök efter 3, 12 och 24 månader med standard-EKG, 24-timmars ambulant EKG och QoL-bedömning. Data om synkope och presynkope-recidiv kommer att samlas in.

Livskvalité. Livskvalitet kommer att bedömas före och 3, 12 och 24 månader efter CNA med hjälp av ett särskilt frågeformulär. Detta frågeformulär består av 9 frågor med 6 val och 3 frågor med 5 val. Den totala högsta poängen är 57. Ju högre poäng desto sämre är livskvaliteten.

Statistisk analys Resultaten kommer att presenteras som medelvärden ± SD eller siffror och procentsatser. Numeriska variabler kommer att jämföras med det tvåsidiga parade T-studenttestet. Ett p-värde på <0,05 kommer att anses vara signifikant.

Beräknad provstorlek. Det minsta antalet försökspersoner som behöver inkluderas i en studie för att ha tillräcklig statistisk styrka för att upptäcka en behandlingseffekt är 98 (49 patienter i varje grupp) med ett alfavärde på 0,05, betafel på 0,2 och en styrka på 0,8 förutsatt att fullständig vagal denervering mätt med ECVS kommer att vara 75 % i RA-gruppen och 95 % i LA-gruppen.

Interimanalys Den första interimsanalysen kommer att utföras efter att 20 patienter rekryterats till varje RA- och LA-grupp. Om hos minst 10 av 20 patienter som randomiserats till någon studiegrupp kommer ECVS att fortsätta att visa vagalt svar efter att CNA utförts i en enda kammare (RA först eller LA först) kommer studien att avbrytas och protokolländring kommer att övervägas.