Screening van pasgeborenen op spinale musculaire atrofie (SMA) - een proof-of-principle-onderzoek met behulp van geanonimiseerde bloedvlekken.

Spinale musculaire atrofie (SMA) is een motorneuronaandoening die wordt veroorzaakt door het ontbreken van een functionele overleving van het motorneuron 1, telomeer (SMN1) gen. Type I SMA, een dodelijke kinderziekte, is verantwoordelijk voor de meeste gevallen. De meeste baby's die met SMA worden geboren, worden symptomatisch als baby (type I) of als peuter (type II). Type I-kinderen zullen nooit zonder ondersteuning zitten, hebben in het eerste levensjaar geventileerde ondersteuning nodig en sterven meestal voor de leeftijd van 2 jaar. Type II-kinderen kunnen overleven tot vroege volwassenheid, maar zullen nooit lopen. Ze ontwikkelen bijna altijd ernstige kromming van de wervelkolom, voedings- en ademhalingsinsufficiëntie die passende interventie vereisen. Cognitieve vaardigheden zijn niet aangetast en kinderen zijn over het algemeen slim en sociaal.

Er zijn onlangs verschillende nieuwe therapieën ontwikkeld voor kinderen met SMA, die opmerkelijk succesvol zijn gebleken in klinische onderzoeken. Een van deze therapieën, spinraza, is zowel door de FDA als door de EMA goedgekeurd en is commercieel verkrijgbaar in de meeste EU-landen en in de VS, en wordt momenteel geëvalueerd door NICE. Vanwege het vroege begin en de snelle progressie van infantiele SMA is een snelle detectie van de ziekte essentieel om een ​​succesvolle behandeling mogelijk te maken. Het wordt nu aanbevolen om baby's te screenen op SMA, waardoor vroege medicamenteuze behandeling mogelijk wordt en verdere neuronbeschadiging wordt voorkomen2. Het onlangs gepubliceerde werk over de ontwikkeling van spinraza ondersteunt inderdaad de opvatting dat kinderen met een kortere ziekteduur een veel beter resultaat hadden [de 2 NEJM-papers], een concept dat ook wordt benadrukt door de tussentijdse analyse van zuigelingen die presymptomatisch spinraza kregen als onderdeel van een doorlopend onderzoek. studie gesponsord door Biogen (Nurture studie). De meerderheid van deze kinderen had op de leeftijd van 1 jaar de voor de leeftijd geschikte mijlpalen bereikt, een duidelijk opmerkelijk resultaat. Vergelijkbare veelbelovende resultaten werden verkregen in een recent gepubliceerde AAV-gentherapiestudie waarin een aantal van de ernstige zuigelingen met type 1 SMA zelfs het vermogen bereikten om zonder ondersteuning te lopen (Mendell SMA-gentherapie NEJM 2017). Ook in dit manuscript hadden de kinderen met een kortere ziekteduur en degenen die kort na de diagnose werden behandeld een veel beter resultaat in vergelijking met kinderen die later werden behandeld. Hoewel de bevindingen van deze vroege gentherapie-studie momenteel worden uitgebreid in een grotere wereldwijde fase 3-studie, hebben deze dramatische resultaten van opkomende therapieën ertoe geleid dat veel landen SMA hebben opgenomen in hun respectievelijke screeningsprogramma's voor pasgeborenen.

Een eerdere studie (Adams et al. 2014, J. Clin. Imm) werd op vrijwel identieke wijze uitgevoerd als de hier geplande studie. De vorige studie maakte gebruik van 5000 geanonimiseerde overgebleven bloedvlekken van een routinematig NBS-laboratorium om de robuustheid en bruikbaarheid te testen van het uitvoeren van een NBS-assay voor SCID. Deze studie werd wetenschappelijk bekritiseerd, wat leidde tot publicatie in een gerespecteerd relevant wetenschappelijk tijdschrift. De hier geplande studie is identiek in de aanpak (5000 normale overgebleven bloedvlekken) om de robuustheid en bruikbaarheid te testen van het gebruik van een commerciële test voor NBS voor SMA in een routinematige klinische laboratoriumomgeving. Net als in de vorige SCID-studie zijn we van plan om een ​​aantal retrospectief bekende positieve monsters te gebruiken, evenals alle noodzakelijke positieve/negatieve controles in de commerciële kit. Het enige doel van de studie is om de prestaties van de commerciële kit te beoordelen om bewijs te leveren dat NBS-screening op SMA haalbaar kan worden uitgevoerd in routinematige NBS-screeningslaboratoria.

De onderzoekers menen dan ook dat dit ook bij SMA Newborn Screening de juiste weg is. Er zijn nu assays ontwikkeld voor de detectie van SMA met behulp van de gedroogde bloedvlekken die zijn verzameld voor screening op pasgeborenen (NBS). Dit maakt gebruik van de amplificatie van het SMN1-gen en de daaropvolgende detectie van het verwijderde gedeelte dat SMA veroorzaakt. In sommige landen is screening op bloedvlekken bij pasgeborenen om SMA op te sporen al geïmplementeerd in laboratoria voor volksgezondheid. In het VK worden bij alle baby's binnen een paar dagen na de geboorte opgedroogde bloedvlekken verzameld en wordt momenteel screening op pasgeborenen uitgevoerd voor andere ziekten, maar niet voor SMA.

De onderzoekers willen een proof-of-principal-test uitvoeren om aan te tonen dat een assay voor SMA kan worden uitgevoerd op deze geanonimiseerde routinematig verzamelde gedroogde bloedvlekken. We zouden ook enkele bekende geanonimiseerde SMA-positieve gedroogde bloedvlekken uitvoeren. Het doel is om aan te tonen dat een eenvoudige robuuste test kan worden gebruikt in een routine diagnostisch laboratorium om nauwkeurig te screenen op SMA.