Neugeborenen-Screening auf spinale Muskelatrophie (SMA) – eine Proof-of-Principle-Studie mit anonymisierten Blutflecken.

Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine Motoneuronstörung, die durch das Fehlen eines funktionellen Überlebens des Motoneuron 1, Telomeric (SMN1)-Gens verursacht wird. Typ I SMA, eine tödliche Erkrankung des Säuglingsalters, macht die Mehrzahl der Fälle aus. Die Mehrheit der mit SMA geborenen Babys wird als Baby (Typ I) oder Kleinkind (Typ II) symptomatisch. Typ-I-Kinder sitzen niemals ohne Unterstützung, benötigen im ersten Lebensjahr eine beatmete Unterstützung und sterben normalerweise vor dem 2. Lebensjahr. Typ-II-Kinder können bis ins frühe Erwachsenenalter überleben, werden aber nie laufen können. Sie entwickeln fast immer eine schwere Verkrümmung der Wirbelsäule, Ernährungs- und Ateminsuffizienz, die eine angemessene Intervention erfordern. Die kognitiven Fähigkeiten sind nicht beeinträchtigt und die Kinder sind im Allgemeinen aufgeweckt und gesellig.

Mehrere neue Therapien wurden kürzlich für Kinder mit SMA entwickelt und haben in klinischen Studien bemerkenswerte Erfolge gezeigt. Eine dieser Therapien, Spinraza, hat sowohl die FDA- als auch die EMA-Zulassung erhalten und ist in den meisten EU-Ländern und in den USA im Handel erhältlich und wird derzeit von NICE evaluiert. Aufgrund des frühen Beginns und des schnellen Fortschreitens der infantilen SMA ist eine frühzeitige Erkennung der Krankheit für eine erfolgreiche Behandlung unerlässlich. Es wird jetzt empfohlen, Säuglinge auf SMA zu untersuchen, um eine frühzeitige medikamentöse Behandlung zu ermöglichen und so weitere Neuronenschäden zu verhindern2. Die kürzlich veröffentlichte Arbeit zur Entwicklung von Spinraza stützt tatsächlich die Ansicht, dass Kinder mit kürzerer Krankheitsdauer viel bessere Ergebnisse hatten [die 2 NEJM-Papiere], ein Konzept, das auch durch die Zwischenanalyse von Säuglingen unterstrichen wird, die Spinraza präsymptomatisch als Teil einer laufenden Behandlung erhielten von Biogen gesponserte Studie (Nurture-Studie). Die Mehrheit dieser Kinder hatte die altersentsprechenden Meilensteine ​​im Alter von 1 Jahr erreicht, ein eindeutig bemerkenswertes Ergebnis. Ähnlich vielversprechende Ergebnisse wurden in einer kürzlich publizierten AAV-Gentherapiestudie erzielt, in der einige der schwer von SMA Typ 1 betroffenen Säuglinge sogar die Fähigkeit erreichten, ohne Unterstützung zu gehen (Mendell SMA gene therapy NEJM 2017). Auch in diesem Manuskript hatten die Kinder, die eine kürzere Krankheitsdauer hatten, und diejenigen, die kurz nach der Diagnose behandelt wurden, ein viel besseres Ergebnis im Vergleich zu später behandelten Kindern. Während die Ergebnisse dieser frühen Gentherapie-Studie derzeit in einer größeren globalen Phase-3-Studie erweitert werden, haben diese dramatischen Ergebnisse neuer Therapien viele Länder dazu veranlasst, SMA in ihre jeweiligen Neugeborenen-Screening-Programme aufzunehmen.

Eine frühere Studie (Adams et al. 2014, J. Clin. Imm) wurde in nahezu identischer Weise wie die hier geplante Studie durchgeführt. In der vorherigen Studie wurden 5000 anonymisierte Blutreste aus einem routinemäßigen NBS-Labor verwendet, um die Robustheit und Praktikabilität der Durchführung eines NBS-Assays für SCID zu testen. Diese Studie wurde wissenschaftlich bewertet und in einer angesehenen einschlägigen wissenschaftlichen Zeitschrift veröffentlicht. Die hier geplante Studie ist im Ansatz identisch (5000 normale übrig gebliebene Blutflecken), um die Robustheit und Praktikabilität der Verwendung eines kommerziellen Assays für NBS für SMA in einer routinemäßigen klinischen Laborumgebung zu testen. Wie in der vorangegangenen SCID-Studie planen wir, eine Reihe retrospektiv bekannter positiver Proben sowie alle erforderlichen Positiv-/Negativkontrollen zu verwenden, die im kommerziellen Kit enthalten sind. Das einzige Ziel der Studie besteht darin, die Leistung des kommerziellen Kits zu bewerten, um den Nachweis zu erbringen, dass das NBS-Screening auf SMA in routinemäßigen NBS-Screening-Laboren durchführbar ist.

Das ist aus Sicht der Ermittler auch beim SMA Newborn Screening der richtige Weg. Tests zum Nachweis von SMA unter Verwendung der getrockneten Blutflecken, die für das Neugeborenen-Screening (NBS) gesammelt wurden, wurden jetzt entwickelt. Dies nutzt die Amplifikation des SMN1-Gens und den anschließenden Nachweis des deletierten Abschnitts, der SMA verursacht. In einigen Ländern wurde in öffentlichen Gesundheitslabors bereits ein Neugeborenen-Blutflecken-Screening zum Nachweis von SMA durchgeführt. Im Vereinigten Königreich werden bei allen Babys innerhalb weniger Tage nach der Geburt getrocknete Blutflecken entnommen, und ein anschließendes Neugeborenen-Screening wird derzeit auf andere Krankheiten, aber nicht auf SMA durchgeführt.

Die Prüfärzte möchten einen Proof of Principal Testing durchführen, um zu zeigen, dass ein Test auf SMA an diesen anonymisierten routinemäßig gesammelten getrockneten Blutflecken durchgeführt werden kann. Wir würden auch einige bekannte anonymisierte SMA-positive getrocknete Blutflecken testen. Ziel ist es zu zeigen, dass ein einfacher robuster Test in einem Routinediagnostiklabor verwendet werden kann, um genau auf SMA zu screenen.