Ontwikkeling van biomarkers van plexiforme tumorbelasting bij patiënten met neurofibromatose-type 1
Ontwikkeling van nieuwe biomarkers van Plexiform Neurofibroma Tumor Burden
Het doel van deze studie is het identificeren van tumorbiomarkers bij personen met neurofibromatose type 1 (NF1). Biomarkers zijn signalen die de onderzoeker kan meten en die ons vertellen over een proces zoals het verloop van een ziekte of behandeling. Personen met deze diagnose lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van een type tumor dat een plexiform neurofibroom wordt genoemd. Momenteel is het moeilijk om de risicofactoren van deze tumoren bij kinderen op te sporen en is beeldvorming van het hele lichaam vereist. Het NF1-team van Lurie Children's ontwikkelde een manier om bloedplasma te gebruiken bij muizen met neurofibromatose type 1 om biomarkers te identificeren die de aanwezigheid van tumoren bij mensen met NF1 zouden kunnen signaleren.
Deze studie is een poging om biomarkerprofielen te creëren van patiënten met NF1 met bekende tumoren. Het onderzoeksteam zal gebruik maken van MRI van het hele lichaam en massaspectrometrie (een methode om onbekende verbindingen en de eigenschappen van moleculen te identificeren). Het uiteindelijke doel van deze studie is om de tumorbiomarkers bij patiënten met NF1 beter te begrijpen.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Neurofibromatose type 1 (NF1) is een veel voorkomende erfelijke aandoening bij de mens, met een frequentie van ongeveer 1:2500 wereldwijd. Een kenmerk van NF1 is de ontwikkeling van plexiforme neurofibromen (PNF's) bij 30 tot 50% van de NF1-patiënten. Momenteel zijn er geen biomarkers voor tumorbelasting en magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van het hele lichaam is duur en beperkt tot enkele centra. De onderzoeker heeft een onbevooroordeelde pijplijn opgezet om kandidaat-biomarkersignalen van tumorbelasting te identificeren met behulp van plasma van neurofibroom-dragende DhhCre;Nf1fl/fl-muizen met behulp van niet-gerichte metabolomics. Onze voorlopige gegevens tonen aan dat glucosylceramide (GC) de meest significant gedereguleerde verbinding is in plasma van neurofibroom-dragende DhhCre;Nf1fl/fl muizen. De onderzoeker ontwikkelde een nieuwe gerichte massaspectrometriemethode om nauwkeurig meerdere verhoogde GC- en lactosylceramide (LC) -soorten te kwantificeren. In dit voorstel combineert de onderzoeker de klinische infrastructuur van het uitgebreide NF1-programma en geavanceerde beeldvorming in het Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital in Chicago met de massaspectrometrische mogelijkheden in het Cincinnati Children's Hospital Medical Center.
Gebruikmakend van onze grote, goed gekarakteriseerde Lurie Children's NF1-populatie, stelt de onderzoeker voor om analytische validatiestudies uit te voeren van kandidaat-GC/LC-biomarkersignatuur van tumorbelasting in plasma van NF1-patiënten met gedefinieerde aantallen PNF (tumorbelasting) door het hele lichaam MRI. De mogelijke resultaten van onze studie zijn de identificatie van kandidaat-biomarkers voor tumorbelasting die bijdragen aan de risicostratificatie van de patiënt, en analytische validatie van de handtekening van GC/LC-biomarkers (gebruikscontext). Gezamenlijk vertegenwoordigt dit werk een synergetische benadering voor het ontdekken en valideren van biomarkers van tumorbelasting in NF1.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Verenigde Staten, 60611
- Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Beschrijving
Inclusiecriteria:
1. Personen met een bekende diagnose van neurofibromatose type 1 (NF1)
Uitsluitingscriteria:
- Patiënt voldoet niet aan de NF1-diagnostische criteria
- Mozaïek NF1 individuen
- Zwanger bij Screening
- Patiënten die niet in staat/bekwaam zijn om het proces van geïnformeerde toestemming te ondergaan OF van wie de ouder/wettelijke voogd het proces van geïnformeerde toestemming niet kan ondergaan.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Observatiemodellen: Cohort
- Tijdsperspectieven: Prospectief
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Bepaal of niveaus van glucosylceramide (GC) en lactosylceramide (LC) correleren met tumorbelasting bij patiënten met NF1
Tijdsspanne: 1 jaar
|
De onderzoeker en het team zullen bloedmonsters verzamelen van individuen met NF1-gestratificeerde plexiforme tumor (PNF)-last (geen, klein, middelmatig en groot) versus een gezonde controlegroep die overeenkomt met leeftijd en geslacht.
|
1 jaar
|
|
Test of tumorbelasting correleert met GC- en LC-handtekening bij personen met NF1 die een klinische behandeling met MEK-remmers ondergaan
Tijdsspanne: 1 jaar
|
De onderzoeker en het team zullen 20 personen met NF1 en inoperabele PNF's inschrijven voor behandeling met MEK-remmers om biomarker te correleren met veranderingen in de tumorbelasting met therapie.
|
1 jaar
|
|
Stel een longitudinaal cohort samen van individuen met NF1 met plexiforme neurofibromen (n=100) voor diepe fenotypering en tumorlastrespons op MEK-remmers
Tijdsspanne: 1 jaar
|
MRI van het hele lichaam bij aanvang en tijdens het jaarlijkse bezoek (intervallen van 9 tot 18 maanden) zal worden gebruikt om individuen diepgaand te fenotyperen op basis van tumorbelasting en tumorvolume.
Individuen ondergaan bij elk bezoek plasmaverzameling en beoordeling van de klinische geschiedenis (medicatie, dieetlogboek, supplementen en antropometrische metingen).
Voor patiënten die een behandeling met MEK-remmers ondergaan, zal tijdens dit onderzoek voorafgaand aan de behandeling een monster worden verzameld.
|
1 jaar
|
|
Bepaal of glucosylceramide (GC) en lactosylceramide (LC) signatuur correleert met plexiforme neurofibroomlastverandering in longitudinaal cohort van 100 personen met PNF's
Tijdsspanne: 1 jaar
|
De onderzoeker en het team zullen GC/LC-niveaus testen met behulp van gevalideerde massaspectrometrische doelmethode voor kwantificering van deze biomarkers.
|
1 jaar
|
|
Tumor volumetrische analyse zal worden uitgevoerd om te correleren met GC/LC monitoring biomarker signatuur
Tijdsspanne: 1 jaar
|
GC/LC-biomarkerdrempels (cut-off) zullen worden verfijnd om het voorspellende vermogen te evalueren om personen met een grote tumorlast te identificeren.
De tumorbelasting zal worden gemeten aan de hand van MRI-analyse van het hele lichaam met verwerkingssoftware voor beeldvorming.
|
1 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Carlos Prada, MD, Ann & Robert H Lurie Children's hospital of Chicago
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Le LQ, Parada LF. Tumor microenvironment and neurofibromatosis type I: connecting the GAPs. Oncogene. 2007 Jul 12;26(32):4609-16. doi: 10.1038/sj.onc.1210261. Epub 2007 Feb 12.
- McCormick F. Ras signaling and NF1. Curr Opin Genet Dev. 1995 Feb;5(1):51-5. doi: 10.1016/s0959-437x(95)90053-5.
- Ratner N, Miller SJ. A RASopathy gene commonly mutated in cancer: the neurofibromatosis type 1 tumour suppressor. Nat Rev Cancer. 2015 May;15(5):290-301. doi: 10.1038/nrc3911. Epub 2015 Apr 16.
- Prada CE, Rangwala FA, Martin LJ, Lovell AM, Saal HM, Schorry EK, Hopkin RJ. Pediatric plexiform neurofibromas: impact on morbidity and mortality in neurofibromatosis type 1. J Pediatr. 2012 Mar;160(3):461-7. doi: 10.1016/j.jpeds.2011.08.051. Epub 2011 Oct 11.
- Wu J, Williams JP, Rizvi TA, Kordich JJ, Witte D, Meijer D, Stemmer-Rachamimov AO, Cancelas JA, Ratner N. Plexiform and dermal neurofibromas and pigmentation are caused by Nf1 loss in desert hedgehog-expressing cells. Cancer Cell. 2008 Feb;13(2):105-16. doi: 10.1016/j.ccr.2007.12.027.
- Jessen WJ, Miller SJ, Jousma E, Wu J, Rizvi TA, Brundage ME, Eaves D, Widemann B, Kim MO, Dombi E, Sabo J, Hardiman Dudley A, Niwa-Kawakita M, Page GP, Giovannini M, Aronow BJ, Cripe TP, Ratner N. MEK inhibition exhibits efficacy in human and mouse neurofibromatosis tumors. J Clin Invest. 2013 Jan;123(1):340-7. doi: 10.1172/JCI60578. Epub 2012 Dec 10.
- Jousma E, Rizvi TA, Wu J, Janhofer D, Dombi E, Dunn RS, Kim MO, Masters AR, Jones DR, Cripe TP, Ratner N. Preclinical assessments of the MEK inhibitor PD-0325901 in a mouse model of Neurofibromatosis type 1. Pediatr Blood Cancer. 2015 Oct;62(10):1709-16. doi: 10.1002/pbc.25546. Epub 2015 Apr 22.
- Dombi E, Baldwin A, Marcus LJ, Fisher MJ, Weiss B, Kim A, Whitcomb P, Martin S, Aschbacher-Smith LE, Rizvi TA, Wu J, Ershler R, Wolters P, Therrien J, Glod J, Belasco JB, Schorry E, Brofferio A, Starosta AJ, Gillespie A, Doyle AL, Ratner N, Widemann BC. Activity of Selumetinib in Neurofibromatosis Type 1-Related Plexiform Neurofibromas. N Engl J Med. 2016 Dec 29;375(26):2550-2560. doi: 10.1056/NEJMoa1605943.
- Fletcher JS, Springer MG, Choi K, Jousma E, Rizvi TA, Dombi E, Kim MO, Wu J, Ratner N. STAT3 inhibition reduces macrophage number and tumor growth in neurofibroma. Oncogene. 2019 Apr;38(15):2876-2884. doi: 10.1038/s41388-018-0600-x. Epub 2018 Dec 12.
- Prada CE, Jousma E, Rizvi TA, Wu J, Dunn RS, Mayes DA, Cancelas JA, Dombi E, Kim MO, West BL, Bollag G, Ratner N. Neurofibroma-associated macrophages play roles in tumor growth and response to pharmacological inhibition. Acta Neuropathol. 2013 Jan;125(1):159-68. doi: 10.1007/s00401-012-1056-7. Epub 2012 Oct 26.
- Wu J, Dombi E, Jousma E, Scott Dunn R, Lindquist D, Schnell BM, Kim MO, Kim A, Widemann BC, Cripe TP, Ratner N. Preclincial testing of sorafenib and RAD001 in the Nf(flox/flox) ;DhhCre mouse model of plexiform neurofibroma using magnetic resonance imaging. Pediatr Blood Cancer. 2012 Feb;58(2):173-80. doi: 10.1002/pbc.23015. Epub 2011 Feb 11.
- Grissa D, Petera M, Brandolini M, Napoli A, Comte B, Pujos-Guillot E. Feature Selection Methods for Early Predictive Biomarker Discovery Using Untargeted Metabolomic Data. Front Mol Biosci. 2016 Jul 8;3:30. doi: 10.3389/fmolb.2016.00030. eCollection 2016.
- Watanabe M, Roth TL, Bauer SJ, Lane A, Romick-Rosendale LE. Feasibility Study of NMR Based Serum Metabolomic Profiling to Animal Health Monitoring: A Case Study on Iron Storage Disease in Captive Sumatran Rhinoceros (Dicerorhinus sumatrensis). PLoS One. 2016 May 27;11(5):e0156318. doi: 10.1371/journal.pone.0156318. eCollection 2016.
- Setchell KD, Nardi E, Battezzati PM, Asciutti S, Castellani D, Perriello G, Clerici C. Novel soy germ pasta enriched in isoflavones ameliorates gastroparesis in type 2 diabetes: a pilot study. Diabetes Care. 2013 Nov;36(11):3495-7. doi: 10.2337/dc12-1615. Epub 2013 Jul 8.
- Weiss B, Plotkin S, Widemann B, Tonsgard J, Blakeley J, Allen J, Schorry E, Korf B, Rosser T, Goldman S, Vinks A, Cutter G, Dombi E, Ratner N, Packer R, Fisher M. NFM-06. NF106: PHASE 2 TRIAL OF THE MEK INHIBITOR PD-0325901 IN ADOLESCENTS AND ADULTS WITH NF1-RELATED PLEXIFORM NEUROFIBROMAS: AN NF CLINICAL TRIALS CONSORTIUM STUDY. Neuro Oncol. 2018 Jun;20(Suppl 2):i143. doi: 10.1093/neuonc/noy059.514. Epub 2018 Jun 22. PMCID: PMC6012484.
- Birnbaum RA, O'Marcaigh A, Wardak Z, Zhang YY, Dranoff G, Jacks T, Clapp DW, Shannon KM. Nf1 and Gmcsf interact in myeloid leukemogenesis. Mol Cell. 2000 Jan;5(1):189-95. doi: 10.1016/s1097-2765(00)80415-3.
- Bollag G, Clapp DW, Shih S, Adler F, Zhang YY, Thompson P, Lange BJ, Freedman MH, McCormick F, Jacks T, Shannon K. Loss of NF1 results in activation of the Ras signaling pathway and leads to aberrant growth in haematopoietic cells. Nat Genet. 1996 Feb;12(2):144-8. doi: 10.1038/ng0296-144.
- Largaespada DA, Brannan CI, Jenkins NA, Copeland NG. Nf1 deficiency causes Ras-mediated granulocyte/macrophage colony stimulating factor hypersensitivity and chronic myeloid leukaemia. Nat Genet. 1996 Feb;12(2):137-43. doi: 10.1038/ng0296-137.
- Dombi E, Solomon J, Gillespie AJ, Fox E, Balis FM, Patronas N, Korf BR, Babovic-Vuksanovic D, Packer RJ, Belasco J, Goldman S, Jakacki R, Kieran M, Steinberg SM, Widemann BC. NF1 plexiform neurofibroma growth rate by volumetric MRI: relationship to age and body weight. Neurology. 2007 Feb 27;68(9):643-7. doi: 10.1212/01.wnl.0000250332.89420.e6. Epub 2007 Jan 10.
- Fletcher JS, Pundavela J, Ratner N. After Nf1 loss in Schwann cells, inflammation drives neurofibroma formation. Neurooncol Adv. 2019 Nov 22;2(Suppl 1):i23-i32. doi: 10.1093/noajnl/vdz045. eCollection 2020 Jul.
- Fletcher JS, Wu J, Jessen WJ, Pundavela J, Miller JA, Dombi E, Kim MO, Rizvi TA, Chetal K, Salomonis N, Ratner N. Cxcr3-expressing leukocytes are necessary for neurofibroma formation in mice. JCI Insight. 2019 Feb 7;4(3):e98601. doi: 10.1172/jci.insight.98601.
- Bujak R, Struck-Lewicka W, Markuszewski MJ, Kaliszan R. Metabolomics for laboratory diagnostics. J Pharm Biomed Anal. 2015 Sep 10;113:108-20. doi: 10.1016/j.jpba.2014.12.017. Epub 2014 Dec 25.
- Johnson CH, Ivanisevic J, Benton HP, Siuzdak G. Bioinformatics: the next frontier of metabolomics. Anal Chem. 2015 Jan 6;87(1):147-56. doi: 10.1021/ac5040693. Epub 2014 Nov 20. No abstract available.
- Redrup MJ, Igarashi H, Schaefgen J, Lin J, Geisler L, Ben M'Barek M, Ramachandran S, Cardoso T, Hillewaert V. Sample Management: Recommendation for Best Practices and Harmonization from the Global Bioanalysis Consortium Harmonization Team. AAPS J. 2016 Mar;18(2):290-3. doi: 10.1208/s12248-016-9869-2. Epub 2016 Jan 28.
- van de Merbel N, Savoie N, Yadav M, Ohtsu Y, White J, Riccio MF, Dong K, de Vries R, Diancin J. Stability: recommendation for best practices and harmonization from the Global Bioanalysis Consortium Harmonization Team. AAPS J. 2014 May;16(3):392-9. doi: 10.1208/s12248-014-9573-z. Epub 2014 Feb 19.
- Sankoh AJ, Huque MF, Dubey SD. Some comments on frequently used multiple endpoint adjustment methods in clinical trials. Stat Med. 1997 Nov 30;16(22):2529-42. doi: 10.1002/(sici)1097-0258(19971130)16:223.0.co;2-j.
- Gross AM, Wolters PL, Dombi E, Baldwin A, Whitcomb P, Fisher MJ, Weiss B, Kim A, Bornhorst M, Shah AC, Martin S, Roderick MC, Pichard DC, Carbonell A, Paul SM, Therrien J, Kapustina O, Heisey K, Clapp DW, Zhang C, Peer CJ, Figg WD, Smith M, Glod J, Blakeley JO, Steinberg SM, Venzon DJ, Doyle LA, Widemann BC. Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas. N Engl J Med. 2020 Apr 9;382(15):1430-1442. doi: 10.1056/NEJMoa1912735. Epub 2020 Mar 18.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het zenuwstelsel
- Neoplasmata
- Neuromusculaire aandoeningen
- Genetische ziekten, aangeboren
- Ziekten van het perifere zenuwstelsel
- Neoplasmata per histologisch type
- Neurodegeneratieve ziekten
- Neoplasmata, zenuwweefsel
- Neoplasmata van het zenuwstelsel
- Heredodegeneratieve aandoeningen, zenuwstelsel
- Zenuwschede neoplasmata
- Neoplastische syndromen, erfelijk
- Neurocutane syndromen
- Neoplasmata van het perifere zenuwstelsel
- Aangeboren, erfelijke en neonatale ziekten en afwijkingen
- Neurofibromatose
- Neurofibromatose 1
- Neurofibroom
- Neurofibroom, Plexiform
Andere studie-ID-nummers
- 2022-4928
- 7R61NS122094-02 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
- 4R33NS122094-03 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .