Proef van een alternatief doseringsschema voor cabozantinib bij gemetastaseerd niercelcarcinoom

Inclusiecriteria:

- Histologisch of cytologisch bevestigd geavanceerd RCC met een heldercellige of niet-heldercellige component. 100% sarcomatoïde is toegestaan.

• Ten minste één meetbare laesie zoals gedefinieerd door RECIST versie 1.1

• De patiënt kan een willekeurig aantal eerdere therapieën hebben gehad

  A. Er worden minimaal 10 ptn opgenomen die niet eerder met een VEGF TKI zijn behandeld. Deze patiënten zouden eerstelijnsbehandeling kunnen zijn, of kunnen eerdere immunotherapie met enkelvoudig middel of combinatietherapie hebben gehad. b. Patiënten die in de eerste lijn worden behandeld, moeten een IMDC-positief risico hebben of niet in aanmerking komen voor een immuuncontrolepuntremmer

• Geen bewijs van reeds bestaande ongecontroleerde hypertensie zoals beoordeeld door de onderzoeker. Patiënten kunnen vóór of tijdens de screening aanpassingen of toevoegingen aan hun antihypertensieve regime ondergaan om een ​​optimale BP-controle te bereiken.
• Leeftijd > 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus 0 - 2

• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd

  • Leukocyten > 2.000/mL

  • Absoluut aantal neutrofielen > 1.500/mcl

  • Bloedplaatjes > 100.000/mL

  • Hgb > 9 g/dL (>90 g/L

  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (met uitzondering van personen met het syndroom van Gilbert die een bilirubine < 3,0 mg/dL kunnen hebben)

  • AST/ALAT (SGOT/SGPT)/ALP < 3 x ULN ALP ≤ 5x ULN met gedocumenteerde botmetastasen. Albumine > 2,8 g/dL

  • Creatinineklaring > 30 ml/min/1,73 m2 voor patiënten met creatininewaarden boven de institutionele norm

  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert ≤ 3x ULN)
  • PT/INR of PTT > 1,3 x de laboratorium-ULN
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming en een HIPAA-toestemmingsdocument te ondertekenen
• Seksueel actieve, vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. barrièremethoden, inclusief mannencondoom, vrouwencondoom of pessarium met zaaddodende gel) gedurende het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van studie behandeling

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek systemische antikankertherapie of radiotherapie hebben ondergaan.

  A. Bestralingstherapie voor botmetastasen binnen 2 weken, elke andere bestralingstherapie binnen 4 weken, of systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Aanhoudende klinisch relevante complicaties van eerdere bestralingstherapie zouden geschiktheid uitsluiten.

• Patiënten die eerder met cabozantinib zijn behandeld.
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen
• Voorgeschiedenis van allergische reacties of overgevoeligheid toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als de agent(en) die in dit onderzoek zijn gebruikt
• Huidig ​​gebruik of verwachte behoefte aan behandeling met geneesmiddelen of voedingsmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4-remmers en -inductoren zijn. Raadpleeg paragraaf 5.3.2 voor gedetailleerde informatie. Het plaatselijk gebruik van deze medicijnen (indien van toepassing), zoals 2% ketoconazolcrème, is toegestaan.

• Gelijktijdige antistolling met cumarinemiddelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa-remmer betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

  A. Profylactisch gebruik van laaggedoseerde aspirine voor cardiobescherming (volgens lokaal geldende richtlijnen) en laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH).

  B. Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van het anticoagulans gebruiken gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van de antistollingsregime of de tumor.

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.

  A. Cardiovasculaire aandoeningen: i. Congestief hartfalen New York Heart Association klasse 3 of 4, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.

ii. QTcF > 500 msec binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. iii. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.

iv. Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

• Proefpersonen met een diagnose van incidentele, subsegmentele PE of DVT binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​indien stabiel, asymptomatisch en behandeld met een stabiele dosis toegestane antistolling (zie uitsluitingscriterium #6) gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van het onderzoek behandeling.

B. Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming: i. De proefpersoon heeft aanwijzingen voor een tumor die het maagdarmkanaal is binnengedrongen, een actieve maagzweer, een inflammatoire darmaandoening (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang.

ii. Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

• Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte.
• Laesies die grote bloedvaten binnendringen of omsluiten. Personen met laesies die het intrahepatische vaatstelsel binnendringen, inclusief poortader, leverader en leverslagader, komen in aanmerking.
• Grote operatie (bijv. laparoscopische nefrectomie, gastro-intestinale operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Kleine operaties binnen 10 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking.
• Patiënten worden uitgesloten als ze actieve, symptomatische hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen hebben. Proefpersonen met bekende hersenmetastasen komen in aanmerking als metastasen zijn behandeld en er geen bewijs is van progressie door middel van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) gedurende vier weken (nadat de behandeling is voltooid en binnen 28 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel).
• Tweede maligniteit die actieve systemische behandeling vereist. Uitzonderingen zijn niet-melanoom huidkanker, gelokaliseerde borst- of prostaatkanker op adjuvante hormonale therapie.

• Gastro-intestinale afwijkingen, waaronder:

  1. Onvermogen om tabletten door te slikken;
  2. Vereiste voor intraveneuze voeding;
  3. Eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden, inclusief totale maagresectie;
  4. Actieve gastro-intestinale bloeding zoals blijkt uit hematemese, hematochezia of melena in de afgelopen 3 maanden zonder bewijs van herstel gedocumenteerd door endoscopie of colonoscopie;
  5. Malabsorptiesyndromen
• Significante leverinsufficiëntie bij aanvang, aangezien cabozantinib doorgaans wordt aangepast aan de dosis bij leverdisfunctie.
• Bekende hiv-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met cabozantinib.
• Zwanger of borstvoeding. Raadpleeg paragraaf 4.4 voor meer details.
• Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of een andere voorgeschiedenis van significante bloeding binnen 12 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Andere klinisch significante aandoeningen: ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk; niet-gecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie; matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C)