Vergelijking van standaardbehandeling met chemotherapie en de combinatie van copanlisib en olaparib voor recidiverende platina-resistente eierstokkanker die is gevorderd door PARP-remmertherapie

Inclusiecriteria:

• Patiënten met recidiverende eierstokkanker. Eierstokkanker = eileiderkanker, eierstokkanker, primaire peritoneale kanker. De volgende histologietypen komen in aanmerking:

  • Hoogwaardig sereus
  • Endometrioïde, graad 3

  • Elke histologie met BRCA1 en/of BRCA2 schadelijke mutatie (kiemlijn of somatisch)

    • Histologische bevestiging van de oorspronkelijke primaire tumor is vereist via het pathologierapport (upload van rapport vereist)
    • Bevestiging van de BRCA1- en BRCA2-kiemlijnstatus is vereist voor alle ingevoerde patiënten (upload van rapport(en) vereist)
    • Tumor-/somatische genomische tests kunnen worden geleverd of ingevoerd als niet uitgevoerd (upload van rapport(en) vereist)
    • Testen op homologe recombinatiedeficiëntie (HRD) kunnen worden geleverd of ingevoerd als niet uitgevoerd (upload van rapport(en) vereist)
    • Genetische/genomische testresultaten en HRD-testresultaten, aanvankelijk ingevoerd als niet uitgevoerd, moeten worden geüpload als ze op enig moment tijdens de uitvoering van het onderzoek beschikbaar komen
• Deelnemers moeten progressie hebben gemaakt door middel van beeldvorming terwijl ze PARP-remmertherapie kregen (ongeacht of PARP-remmertherapie werd gegeven als onderhoudstherapie of als primaire recidieftherapie); alleen stijgende CA125 wordt niet beschouwd als bewijs van progressie
• Platina-resistente ziekte, gedefinieerd als progressie binnen < 6 maanden na voltooiing van op platina gebaseerde therapie, en inclusief platina-refractaire ziekte. De datum moet worden berekend op basis van de laatst toegediende dosis platinatherapie

• Onbeperkt aantal lijnen cytotoxische therapie toegestaan ​​in de platina-gevoelige omgeving; =< 2 lijnen cytotoxische therapie toegestaan ​​in de platina-resistente setting

  • Hormonale therapie (bijv. tamoxifen, aromataseremmers) tellen niet mee als een eerdere therapielijn
• Voorafgaand gebruik van bevacizumab in de upfront of terugkerende setting is vereist
• Deelnemers moeten een evalueerbare ziekte hebben - gedefinieerd als RECIST 1.1 meetbare ziekte OF niet-meetbare ziekte (gedefinieerd als vaste en/of cystische afwijkingen op radiografische beeldvorming die niet voldoen aan de RECIST 1.1-definities voor doellaesies OF ascites en/of pleurale effusie die pathologisch is aangetoond ziektegerelateerd te zijn in de setting van een CA125 > 2 x bovengrens van normaal [ULN])
• Leeftijd >= 18
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 of 2
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mcl (binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Hemoglobine >= 10 g/dL (binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Bloedplaatjes >= 100.000/mcL (binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Creatinineklaring (CrCL) >= 51 ml/min (geschat met behulp van Cockcroft-Gault-vergelijking) (binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Totaal serumbilirubinegehalte =< 1,5 x ULN (patiënten met bekende ziekte van Gilbert die een bilirubinegehalte hebben =< 3 x ULN kunnen worden ingeschreven) (binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) =< 3 x ULN (binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Lipase =< 1,5 x ULN binnen 14 dagen na registratie
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5 x ULN (of een INR binnen het bereik, gewoonlijk tussen 2 en 3, als een patiënt een stabiele dosis therapeutische warfarine gebruikt) en een partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 keer de bovengrens van normaal binnen 14 dagen na registratie
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of beter zijn
• Patiënten die therapeutisch worden behandeld met een middel zoals warfarine of heparine, mogen deelnemen op voorwaarde dat hun medicatiedosis en INR/PTT stabiel zijn. Orale antistollingsmiddelen zijn toegestaan, mits er geen interacties zijn
• De effecten van copanlisib en olaparib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat maternale toxiciteit, ontwikkelingstoxiciteit en teratogene effecten zijn waargenomen in niet-klinische onderzoeken en bekend is dat zowel PI3K-remmers als andere therapeutische middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd ermee instemmen geschikte middelen te gebruiken. anticonceptie (hormonale anticonceptie of barrièremethode; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek, en gedurende 1 maand na de laatste dosis copanlisib en/of olaparib. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden na registratie effectieve antiretrovirale therapie krijgen met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie
• Patiënten met bewijs van een chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie moeten een niet-detecteerbare HBV-virale lading hebben bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen tekenen van progressie vertoont en steroïden moeten zijn verwijderd en ten minste een maand stabiel moeten zijn
• De patiënt of een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger moet studiespecifieke geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan deelname aan de studie en, voor patiënten die in de Verenigde Staten (VS) worden behandeld, toestemming geven voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande therapie:

  • Geen chemotherapie of radiotherapie binnen 4 weken na aanmelding
  • Geen hormoontherapie binnen 2 weken na aanmelding. Patiënten die raloxifeen krijgen voor de gezondheid van de botten volgens de indicatie van de Food and Drug Administration (FDA), mogen raloxifeen blijven gebruiken zonder andere geneesmiddelinteracties
  • Geen opsporingsambtenaren binnen 4 weken na aanmelding
  • Geen eerdere therapie met remmers van de PI3K-AKT-mTOR-route
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als olaparib, copanlisib of andere middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt
• Copanlisib en olaparib worden voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Daarom is het gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A4 (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir en saquinavir) en sterke inductoren van CYP3A4 (bijv. rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid) niet toegestaan ​​vanaf 14 dagen voorafgaand aan de registratie tot het einde van het onderzoek
• Systemische behandeling met corticosteroïden met een dagelijkse dosis hoger dan 15 mg prednison of equivalent is tijdens de studie niet toegestaan. Patiënten kunnen lokale of inhalatiecorticosteroïden gebruiken
• Gebruik van gelijktijdige kruidengeneesmiddelen/preparaten (behalve vitamines), alternatieve/gratis medicijnen, immunosuppressieve therapie of andere verboden medicijnen
• Patiënten met ongecontroleerde diabetes mellitus type I of II; ongecontroleerde diabetes wordt gedefinieerd als geglycosyleerd hemoglobine (HbAlc) > 8,5%
• Patiënten met arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen 3 maanden vóór registratie
• Gastro-intestinale aandoeningen die consumptie (slikken), vasthouden en/of absorptie van orale medicatie onmogelijk maken
• Patiënten met een drainage-gastrostomiesonde zijn niet toegestaan
• Patiënten met afhankelijkheid van intraveneuze hydratatie of totale parenterale voeding (TPV) zijn niet toegestaan

• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Aanhoudende graad >= 2 bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, hypothyreoïdie waarvoor medicatie nodig is, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria.
  • Bekende psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
  • Geschiedenis van of huidige auto-immuunziekte
  • Niet-genezende wond, zweer of botbreuk
  • Actieve, klinisch ernstige infecties > graad 2 (CTCAE v5.0)
• Vrouwen die zwanger zijn of niet willen stoppen met borstvoeding
• Patiënten met een voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis/interstitiële longziekte (ILD) waarvoor steroïden nodig waren, of huidige niet-infectieuze pneumonitis/ILD