Porównanie standardowego leczenia chemioterapeutycznego z połączeniem kopanlizybu i olaparybu w przypadku nawracającego platynoopornego raka jajnika, który rozwinął się w wyniku terapii inhibitorami PARP

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z nawracającym rakiem jajnika. Rak jajnika = rak jajowodu, rak jajnika, pierwotny rak otrzewnej. Kwalifikują się następujące typy histologiczne:

  • Surowica wysokiej jakości
  • Endometrioid, stopień 3

  • Dowolna histologia ze szkodliwą mutacją BRCA1 i/lub BRCA2 (linia zarodkowa lub somatyczna)

    • Wymagane jest histologiczne potwierdzenie pierwotnego guza pierwotnego za pomocą raportu histopatologicznego (wymagane przesłanie raportu)
    • Potwierdzenie statusu BRCA1 i BRCA2 jest wymagane dla wszystkich wprowadzonych pacjentów (wymagane przesłanie raportów)
    • Można dostarczyć badanie genomu guza/somatycznego lub wprowadzić je jako niewykonane (wymagane przesłanie raportu [raportów])
    • Badanie niedoboru rekombinacji homologicznej (HRD) można dostarczyć lub zgłosić jako niewykonane (wymagane przesłanie raportu [raportów])
    • Wyniki badań genetycznych/genomicznych i wyników badań HRD, początkowo wprowadzone jako niewykonane, należy przesłać, jeśli staną się dostępne w dowolnym momencie podczas prowadzenia badania
• Uczestnicy musieli mieć postępy w obrazowaniu podczas otrzymywania terapii inhibitorem PARP (niezależnie od tego, czy terapia inhibitorem PARP była stosowana jako terapia podtrzymująca, czy jako podstawowa terapia nawrotowa); wzrost CA125 nie jest uważany za dowód progresji
• Choroba oporna na platynę, zdefiniowana jako progresja w ciągu < 6 miesięcy od zakończenia terapii opartej na platynie, w tym choroba oporna na platynę. Datę należy obliczyć na podstawie ostatniej podanej dawki terapii platyną

• Nieograniczone linie terapii cytotoksycznej dozwolone w warunkach wrażliwych na platynę; =< 2 linie terapii cytotoksycznej dozwolone w warunkach opornych na platynę

  • Terapia hormonalna (np. tamoksyfen, inhibitory aromatazy) nie liczy się jako poprzednia linia terapii
• Wymagane jest wcześniejsze zastosowanie bewacyzumabu w ustawieniu początkowym lub powtarzanym
• Uczestnicy muszą mieć możliwą do oceny chorobę – zdefiniowaną jako mierzalną chorobę RECIST 1.1 LUB chorobę niemierzalną (zdefiniowaną jako lite i/lub torbielowate nieprawidłowości w obrazowaniu radiograficznym, które nie spełniają definicji RECIST 1.1 dla docelowych zmian LUB wodobrzusze i/lub wysięk opłucnowy, który został patologicznie wykazano, że jest związany z chorobą przy CA125 > 2 x górna granica normy [GGN])
• Wiek >= 18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/mcl (w ciągu 14 dni przed rejestracją)
• Hemoglobina >= 10 g/dL (w ciągu 14 dni przed rejestracją)
• Płytki >= 100 000/mcL (w ciągu 14 dni przed rejestracją)
• Klirens kreatyniny (CrCL) >= 51 ml/min (oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta) (w ciągu 14 dni przed rejestracją)
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 x ULN (pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny =< 3 x GGN mogą zostać włączeni) (w ciągu 14 dni przed rejestracją)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 3 x GGN (w ciągu 14 dni przed rejestracją)
• Lipaza =< 1,5 x ULN w ciągu 14 dni od rejestracji
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5 x GGN (lub INR w zakresie, zwykle między 2 a 3, jeśli pacjent przyjmuje stabilną dawkę terapeutycznej warfaryny) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) = < 1,5 razy górna granica normy w ciągu 14 dni od rejestracji
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub wyższej
• Pacjenci leczeni terapeutycznie środkiem takim jak warfaryna lub heparyna zostaną dopuszczeni do udziału pod warunkiem, że ich dawka leku i INR/PTT są stabilne. Doustne antykoagulanty są dozwolone pod warunkiem braku interakcji
• Wpływ kopanlizybu i olaparybu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ w badaniach nieklinicznych obserwowano toksyczność matczyną, toksyczność rozwojową i działanie teratogenne, a inhibitory PI3K oraz inne środki lecznicze stosowane w tym badaniu są znane jako teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich antykoncepcja (hormonalna lub barierowa metoda antykoncepcji; abstynencja) przed rozpoczęciem badania i przez cały czas trwania badania oraz przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki kopanlizybu i/lub olaparybu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy od rejestracji kwalifikują się do tego badania
• Pacjenci z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) muszą mieć niewykrywalne miano wirusa HBV podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne badania obrazowe mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazują oznak progresji i muszą być odstawieni od sterydów i stabilni przez co najmniej jeden miesiąc
• Pacjent lub prawnie upoważniony przedstawiciel musi przed przystąpieniem do badania wyrazić świadomą zgodę, a w przypadku pacjentów leczonych w Stanach Zjednoczonych (USA) zgodę na ujawnienie informacji o stanie zdrowia

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza terapia:

  • Brak chemioterapii lub radioterapii w ciągu 4 tygodni od rejestracji
  • Brak terapii hormonalnej w ciągu 2 tygodni od rejestracji. Pacjenci otrzymujący raloksyfen ze względu na zdrowie kości zgodnie ze wskazaniami Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) mogą nadal przyjmować raloksyfen bez innych interakcji lekowych
  • Żadnych agentów śledczych w ciągu 4 tygodni od rejestracji
  • Brak wcześniejszej terapii inhibitorami szlaku PI3K-AKT-mTOR
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do olaparybu, copanlizybu lub innych środków stosowanych w tym badaniu
• Kopanlizyb i olaparyb są metabolizowane głównie przez CYP3A4. Dlatego jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, rytonawir, indynawir, nelfinawir i sakwinawir) oraz silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca) jest zalecane niedozwolone od 14 dni przed rejestracją do zakończenia badania
• Ogólnoustrojowa terapia kortykosteroidami w dawce dziennej większej niż 15 mg prednizonu lub równoważnej dawki nie jest dozwolona podczas badania. Pacjenci mogą stosować miejscowe lub wziewne kortykosteroidy
• Jednoczesne stosowanie leków/preparatów ziołowych (z wyjątkiem witamin), leków alternatywnych/komplementarnych, terapii immunosupresyjnej lub innych zabronionych leków
• Pacjenci z niewyrównaną cukrzycą typu I lub II; niekontrolowaną cukrzycę definiuje się jako hemoglobinę glikozylowaną (HbAlc) > 8,5%
• Pacjenci z tętniczymi lub żylnymi zdarzeniami zakrzepowymi lub zatorowymi, takimi jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające napady niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją
• Choroby żołądkowo-jelitowe, które wykluczają spożycie (połykanie), zatrzymanie i/lub wchłanianie leków doustnych
• Pacjenci z rurką gastrostomijną drenażową nie są dopuszczani
• Pacjenci uzależnieni od nawodnienia dożylnego lub całkowitego żywienia pozajelitowego (TPN) nie są dopuszczani

• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, w tym między innymi:

  • Trwałe zdarzenia niepożądane stopnia >= 2 spowodowane wcześniejszą terapią przeciwnowotworową z wyjątkiem łysienia, niedoczynności tarczycy wymagającej leczenia, bielactwa oraz wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia.
  • Znana choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.
  • Historia lub obecna choroba autoimmunologiczna
  • Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
  • Aktywne, klinicznie poważne zakażenia > stopnia 2 (CTCAE v5.0)
• Kobiety, które są w ciąży lub nie chcą przerwać karmienia piersią
• Pacjenci z niezakaźnym zapaleniem płuc/śródmiąższową chorobą płuc (ILD) w wywiadzie wymagającym leczenia sterydami lub obecnymi niezakaźnymi zapaleniami płuc/ILD