Confronto del trattamento chemioterapico standard di cura con la combinazione di copanlisib e olaparib per il carcinoma ovarico ricorrente resistente al platino che è progredito attraverso la terapia con inibitori di PARP

Criterio di inclusione:

• Pazienti con carcinoma ovarico ricorrente. Cancro ovarico = cancro delle tube di Falloppio, cancro ovarico, cancro peritoneale primario. Sono ammissibili i seguenti tipi di istologia:

  • sieroso di alto grado
  • Endometrioide, grado 3

  • Qualsiasi istologia con mutazione deleteria di BRCA1 e/o BRCA2 (linea germinale o somatica)

    • È richiesta la conferma istologica del tumore primitivo originale tramite il referto patologico (è necessario caricare il referto)
    • È richiesta la conferma dello stato della linea germinale BRCA1 e BRCA2 per tutti i pazienti inseriti (è richiesto il caricamento dei rapporti)
    • I test genomici tumorali/somatici possono essere forniti o inseriti come non eseguiti (è necessario caricare i referti)
    • Il test del deficit di ricombinazione omologa (HRD) può essere fornito o inserito come non eseguito (è richiesto il caricamento dei report)
    • I risultati dei test genetici/genomici e i risultati dei test HRD, inizialmente inseriti come non eseguiti, devono essere caricati se diventano disponibili in qualsiasi momento durante lo svolgimento dello studio
• I partecipanti devono essere progrediti mediante imaging durante la terapia con inibitori di PARP (indipendentemente dal fatto che la terapia con inibitori di PARP sia stata somministrata come terapia di mantenimento o come terapia di recidiva primaria); l'aumento del solo CA125 non è considerato una prova di progressione
• Malattia resistente al platino, definita come progressione entro <6 mesi dal completamento della terapia a base di platino e inclusa la malattia refrattaria al platino. La data deve essere calcolata dall'ultima dose somministrata di platino terapia

• Linee illimitate di terapia citotossica consentite nell'ambiente sensibile al platino; =< 2 linee di terapia citotossica consentite nel setting resistente al platino

  • La terapia ormonale (ad es. tamoxifene, inibitori dell'aromatasi) non conterà come una precedente linea di terapia
• È richiesto l'uso precedente di bevacizumab nell'impostazione iniziale o ricorrente
• I partecipanti devono avere una malattia valutabile - definita come malattia misurabile RECIST 1.1 OPPURE malattia non misurabile (definita come anomalie solide e/o cistiche sull'imaging radiografico che non soddisfano le definizioni RECIST 1.1 per le lesioni bersaglio O ascite e/o versamento pleurico che è stato patologicamente dimostrato di essere correlato alla malattia nel contesto di un CA125 > 2 x limite superiore della norma [ULN])
• Età >= 18
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1 o 2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcl (entro 14 giorni prima della registrazione)
• Emoglobina >= 10 g/dL (entro 14 giorni prima della registrazione)
• Piastrine >= 100.000/mcL (entro 14 giorni prima della registrazione)
• Clearance della creatinina (CrCL) >= 51 ml/min (stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault) (entro 14 giorni prima della registrazione)
• Livello di bilirubina sierica totale = < 1,5 x ULN (i pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina = < 3 x ULN possono essere arruolati) (entro 14 giorni prima della registrazione)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 3 x ULN (entro 14 giorni prima della registrazione)
• Lipasi =<1,5 x ULN entro 14 giorni dalla registrazione
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) =< 1,5 x ULN (o un INR compreso nell'intervallo, solitamente compreso tra 2 e 3, se un paziente assume una dose stabile di warfarin terapeutico) e un tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 volte il limite superiore del normale entro 14 giorni dalla registrazione
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore
• I pazienti trattati terapeuticamente con un agente come warfarin o eparina potranno partecipare a condizione che la loro dose di farmaco e INR/PTT siano stabili. Gli anticoagulanti orali sono consentiti a condizione che non vi siano interazioni
• Gli effetti di copanlisib e olaparib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché la tossicità materna, la tossicità dello sviluppo e gli effetti teratogeni sono stati osservati in studi non clinici e gli agenti inibitori PI3K così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare adeguate contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e per 1 mese dopo l'ultima dose di copanlisib e/o olaparib. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi dalla registrazione sono idonei per questo studio
• I pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV) devono avere una carica virale HBV non rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra segni di progressione e devono essere senza steroidi e stabili per almeno un mese
• Il paziente o un rappresentante legalmente autorizzato deve fornire il consenso informato specifico dello studio prima dell'ingresso nello studio e, per i pazienti trattati negli Stati Uniti (USA), l'autorizzazione che consente il rilascio di informazioni sanitarie personali

Criteri di esclusione:

• Terapia precedente:

  • Nessuna chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane dalla registrazione
  • Nessuna terapia ormonale entro 2 settimane dalla registrazione. I pazienti che ricevono raloxifene per la salute delle ossa secondo l'indicazione della Food and Drug Administration (FDA) possono continuare a prendere raloxifene in assenza di altre interazioni farmacologiche
  • Nessun agente sperimentale entro 4 settimane dalla registrazione
  • Nessuna precedente terapia con inibitori della via PI3K-AKT-mTOR
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a olaparib, copanlisib o altri agenti utilizzati in questo studio
• Copanlisib e olaparib sono metabolizzati principalmente dal CYP3A4. Pertanto, l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir) e di forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) è non consentito da 14 giorni prima della registrazione fino alla fine dello studio
• La terapia con corticosteroidi sistemici a una dose giornaliera superiore a 15 mg di prednisone o equivalente non è consentita durante lo studio. I pazienti possono utilizzare corticosteroidi topici o inalatori
• Uso concomitante di farmaci/preparati erboristici (ad eccezione delle vitamine), farmaci alternativi/complementari, terapia immunosoppressiva o altri farmaci proibiti
• Pazienti con diabete mellito di tipo I o II non controllato; il diabete non controllato è definito come emoglobina glicosilata (HbAlc) > 8,5%
• Pazienti con eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 3 mesi precedenti la registrazione
• Condizioni gastrointestinali che precluderebbero il consumo (deglutizione), la ritenzione e/o l'assorbimento di farmaci orali
• Non sono ammessi pazienti con tubo gastrostomico di drenaggio
• I pazienti con dipendenza da idratazione EV o nutrizione parenterale totale (TPN) non sono ammessi

• Pazienti con malattie intercorrenti non controllate, inclusi ma non limitati a:

  • Grado persistente>= 2 eventi avversi dovuti a precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, ipotiroidismo che richiede farmaci, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.
  • Malattie psichiatriche note / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio.
  • Storia o malattia autoimmune in corso
  • Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
  • Infezioni attive, clinicamente gravi > grado 2 (CTCAE v5.0)
• Donne in gravidanza o che non vogliono interrompere l'allattamento
• Pazienti con una storia di polmonite non infettiva/malattia polmonare interstiziale (ILD) che ha richiesto steroidi o polmonite non infettiva/ILD in corso